Tính an toàn và hiệu quả của Delpacibart Zotadirsen ở các trường hợp loạn dưỡng cơ Duchenne phù hợp với liệu pháp bỏ qua exon 44: Những phát hiện từ thử nghiệm giai đoạn 1/2 EXPLORE44
Delpacibart zotadirsen (del-zota) là một phức hợp liên hợp kháng thể–oligonucleotide mới, có khả năng đưa các phosphorodiamidate morpholino oligomer (PMO) bỏ qua exon 44 đến mô cơ ở bệnh nhân loạn dưỡng cơ Duchenne (Duchenne muscular dystrophy, DMD) có đột biến phù hợp với chiến lược bỏ qua exon 44 (DMD44).
Thử nghiệm giai đoạn 1/2 EXPLORE44 ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, làm mù đôi cho thấy del-zota làm tăng đáng kể tỷ lệ bỏ qua exon 44 và mức protein dystrophin, với hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được ở cả người tình nguyện khỏe mạnh và người bệnh.
So với giả dược, người tham gia dùng del-zota ghi nhận mức tăng trung bình tỷ lệ bỏ qua exon 44 lên tới 43,4% và mức dystrophin tăng khoảng 25%, kèm theo giảm các dấu ấn sinh học của tổn thương cơ.
Các kết quả từ EXPLORE44 cho thấy cần tiếp tục nghiên cứu ở giai đoạn 3 để đánh giá an toàn dài hạn và hiệu quả lâm sàng ở phân nhóm DMD được xác định về mặt di truyền này.
Bối cảnh
Loạn dưỡng cơ Duchenne (Duchenne muscular dystrophy, DMD) là một rối loạn thần kinh–cơ lặn liên kết nhiễm sắc thể X, diễn tiến nặng, đặc trưng bởi thoái hóa cơ tiến triển do đột biến gen DMD làm gián đoạn quá trình tạo dystrophin. Thiếu dystrophin làm suy giảm tính ổn định của màng sợi cơ, gây tổn thương sợi cơ và sau đó dẫn đến suy giảm vận động từ thời thơ ấu đến đầu tuổi trưởng thành.
Trong các chiến lược điều trị, bỏ qua exon đã nổi lên như một hướng tiếp cận đầy hứa hẹn nhằm khôi phục khung đọc của dystrophin, cho phép tổng hợp một protein dystrophin bị rút ngắn nhưng vẫn có chức năng. Mặc dù đã có các phê duyệt của FDA cho việc bỏ qua exon 51, 53 và 45, hiện chưa có liệu pháp nào được cấp phép riêng cho các biến thể có thể áp dụng chiến lược bỏ qua exon 44 (DMD44), vốn chiếm một phân nhóm có ý nghĩa trong các đột biến DMD.
Delpacibart zotadirsen (del-zota, trước đây là AOC 1044) là một phức hợp liên hợp kháng thể–oligonucleotide đầu tiên trong nhóm, được thiết kế để cải thiện việc đưa phosphorodiamidate morpholino oligomer (PMO) bỏ qua exon 44 đến cơ vân và cơ tim. Bằng cách liên hợp PMO với kháng thể nhắm vào các thụ thể đặc hiệu của cơ, del-zota nhằm tăng cường thấm mô và hiệu quả so với các oligonucleotide chống nghĩa không liên hợp.
Thử nghiệm EXPLORE44 là nghiên cứu lâm sàng đầu tiên đánh giá del-zota ở người, bao gồm cả người tình nguyện trưởng thành khỏe mạnh (phần A) và bệnh nhân DMD44 (phần B), nhằm mô tả độ an toàn, dược lực học và hiệu quả ban đầu.
Nội dung chính
Thiết kế thử nghiệm và quần thể nghiên cứu
EXPLORE44 là một thử nghiệm giai đoạn 1/2 ngẫu nhiên, làm mù đôi, có đối chứng giả dược, được tiến hành tại 10 cơ sở ở Hoa Kỳ. Phần A đánh giá độ an toàn và dược động học ở nam giới khỏe mạnh 18–55 tuổi, trong khi phần B tuyển chọn nam giới 7–27 tuổi có đột biến DMD44 được ghi nhận, bao gồm cả người còn đi lại và không còn đi lại.
Trong phần B, 26 người tham gia DMD44 được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 3:1 để nhận del-zota truyền tĩnh mạch hoặc giả dược trong hai mức liều: 5 mg/kg mỗi 6 tuần hoặc 10 mg/kg mỗi 8 tuần, với tổng cộng 3 liều. Việc ngẫu nhiên hóa được tạo bằng máy tính; tình trạng làm mù được duy trì đối với người tham gia, nhà nghiên cứu và nhân viên của nhà tài trợ.
Kết quả an toàn và khả năng dung nạp
Ở phần A, 62% người nhận del-zota ghi nhận ít nhất một biến cố bất lợi (adverse event, AE), không có trường hợp nào nặng hoặc nghiêm trọng, so với 30% ở nhóm giả dược. Các AE thường gặp chủ yếu ở mức độ nhẹ hoặc trung bình.
Trong nhóm DMD44, 84% người tham gia điều trị bằng del-zota gặp AE, phần lớn nhẹ đến trung bình; tỷ lệ báo cáo AE ở nhóm giả dược là 86%. Có 2 trường hợp ngừng điều trị do AE ở nhóm 5 mg/kg (1 phản ứng phản vệ và 1 phản ứng liên quan đến truyền). Không ghi nhận tử vong hoặc biến cố nghiêm trọng bất ngờ. Dữ liệu an toàn cho thấy hồ sơ dung nạp có thể chấp nhận được, phù hợp cho phát triển tiếp theo.
Tiêu chí dược lực học và hiệu quả
Tiêu chí dược lực học chính đánh giá mức độ bỏ qua exon 44, được xác định là tỷ lệ phần trăm các bản phiên mã mRNA của dystrophin thiếu exon 44.
Ghi nhận mức tăng trung bình có ý nghĩa thống kê so với ban đầu về tỷ lệ bỏ qua exon:
36,6% (KTC 95%: 20,8 đến 52,4; p=0,0013) ở liều 5 mg/kg
43,4% (KTC 95%: 32,8 đến 54,0; p<0,0001) ở liều 10 mg/kg
1,6% (không thay đổi có ý nghĩa) ở nhóm giả dược.
Mức protein dystrophin trung bình cũng tăng tương ứng:
25,0% (9,2 đến 40,7; p=0,0082) ở liều 5 mg/kg
25,6% (13,0 đến 38,3; p=0,0013) ở liều 10 mg/kg
Không ghi nhận thay đổi có ý nghĩa ở nhóm giả dược.
Những cải thiện sinh hóa này đi kèm với sự giảm các dấu ấn sinh học của tổn thương cơ, cho thấy có sự gắn đích và hoạt tính sinh học.
Đặt EXPLORE44 trong bối cảnh các liệu pháp bỏ qua exon 44
Ngoài del-zota, các ứng viên oligonucleotide chống nghĩa khác nhắm vào exon 44 cũng đã xuất hiện. Ví dụ, brogidirsen, một ASO phosphorodiamidate morpholino oligomer nhắm kép được phát triển cho chiến lược bỏ qua exon 44, đã cho thấy mức tăng dystrophin phụ thuộc liều lên tới 24,5% so với mức bình thường trong một thử nghiệm giai đoạn 1/2 mở khác, đồng thời cải thiện và ổn định chức năng vận động cùng các chỉ dấu sinh học (NCT04129294).
Trong khi brogidirsen sử dụng ASO không liên hợp, thiết kế liên hợp kháng thể của del-zota có thể giúp tăng cường nhắm đích vào cơ và cải thiện hiệu quả, như được phản ánh qua mức độ bỏ qua exon và tăng dystrophin mạnh mẽ trong EXPLORE44.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm EXPLORE44 đánh dấu một cột mốc quan trọng trong việc mở rộng danh mục điều trị bằng chiến lược bỏ qua exon để bao phủ phân nhóm đột biến DMD44, vốn hiện chưa có phương pháp điều trị được phê duyệt.
Thiết kế sáng tạo của del-zota, tận dụng cơ chế đưa thuốc qua trung gian kháng thể, đại diện cho một tiến bộ đáng kể so với các cách tiếp cận ASO truyền thống, với mục tiêu tăng thu nhận vào cơ và có thể cải thiện kết cục lâm sàng. Mức tăng dystrophin, một dấu ấn sinh học thay thế liên quan trực tiếp đến sinh lý bệnh của bệnh, là rất đáng chú ý so với các tác nhân bỏ qua exon trước đây.
Các tín hiệu an toàn cần được theo dõi chặt chẽ, đặc biệt là quá mẫn liên quan đến truyền được ghi nhận ở một số ít trường hợp; tuy nhiên, tổng thể khả năng dung nạp vẫn ủng hộ việc triển khai các nghiên cứu lớn hơn và kéo dài hơn.
Mặc dù các đáp ứng sinh hóa và phân tử rất khích lệ, dữ liệu về hiệu quả lâm sàng trong bảo tồn chức năng vận động vẫn đang được bổ sung. Sự không đồng nhất về giai đoạn bệnh và tình trạng còn đi lại trong quần thể nghiên cứu có thể ảnh hưởng đến các tiêu chí chức năng, do đó cần các thử nghiệm giai đoạn 3 đủ mạnh về cỡ mẫu.
Hơn nữa, các hiểu biết cơ chế về dược lực học, phân bố sinh học và lợi ích tiềm năng trên tim của phức hợp kháng thể–PMO cũng đáng được phân tích thăm dò, do gánh nặng bệnh cơ tim ở DMD.
So sánh với brogidirsen và các liệu pháp ASO bỏ qua exon 44 mới nổi khác cho thấy bối cảnh y học cá thể hóa trong DMD đang thay đổi nhanh chóng, nhấn mạnh nhu cầu phân tích đối đầu trực tiếp hoặc phân tích mạng lưới để xác định can thiệp tối ưu.
Kết luận
Delpacibart zotadirsen cho thấy hồ sơ an toàn thuận lợi và hiệu quả sinh hóa mạnh trong việc thúc đẩy bỏ qua exon 44 và phục hồi dystrophin ở bệnh nhân mang đột biến DMD44. Kết quả từ thử nghiệm giai đoạn 1/2 EXPLORE44 ủng hộ việc tiếp tục phát triển lâm sàng del-zota trong các thử nghiệm giai đoạn 3 tập trung vào đánh giá hiệu quả và an toàn dài hạn.
Nền tảng phức hợp liên hợp kháng thể–oligonucleotide này là một hướng điều trị có tính thay đổi, có thể cải thiện khả năng đưa thuốc và kết cục lâm sàng cho bệnh nhân DMD có thể áp dụng chiến lược bỏ qua exon 44. Các nghiên cứu trong tương lai nên nhấn mạnh hiệu quả chức năng, đánh giá lợi ích–nguy cơ dài hạn và đặc tính cơ chế để tối ưu hóa chiến lược điều trị.
Tài liệu tham khảo
Veerapandiyan A, Eskuri J, Laverty CG, et al; EXPLORE44 Study Investigators. Safety and efficacy of delpacibart zotadirsen in Duchenne muscular dystrophy mutations amenable to exon 44 skipping in the USA (EXPLORE44): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 1/2 trial. Lancet Neurol. 2026 Nov;25(11):983-996. doi:10.1016/S1474-4422(26)00337-6. PMID: 42874619.
Travis M, et al. Phase 1/2 trial of brogidirsen: Dual-targeting antisense oligonucleotides for exon 44 skipping in Duchenne muscular dystrophy. Cell Rep Med. 2025 Jan 21;6(1):101901. doi:10.1016/j.xcrm.2024.101901. PMID: 39793573.
