Điểm nổi bật
- Chuyển hóa của venlafaxine chủ yếu liên quan đến CYP2D6, trong khi CYP2C19 đóng vai trò thứ yếu.
- Người chuyển hóa kém (poor metabolizer, PM) CYP2D6 có nguy cơ thất bại điều trị venlafaxine tăng nhất quán ở cả hai đoàn hệ Na Uy và Vương quốc Anh.
- Trạng thái đồng thời PM của CYP2D6 và CYP2C19 làm tăng mạnh nguy cơ chuyển sang thuốc chống trầm cảm khác, gợi ý tình trạng thất bại điều trị tăng lên.
- Xét nghiệm dược di truyền dự phòng có thể tối ưu hóa điều trị venlafaxine và giảm thất bại điều trị.
Bối cảnh nghiên cứu
Rối loạn trầm cảm chủ yếu (major depressive disorder, MDD) là một bệnh lý tâm thần phổ biến, gây gánh nặng bệnh tật đáng kể trên toàn cầu. Venlafaxine, một thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI), thường được kê đơn cho MDD và thường cho thấy hiệu quả vượt trội so với các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs). Tuy nhiên, đáp ứng điều trị với venlafaxine có thể rất khác nhau, một phần do các yếu tố di truyền ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc. Các enzyme cytochrome P450 CYP2D6 và CYP2C19 chuyển hóa venlafaxine; hoạt tính của các enzyme này được quyết định bởi các đa hình di truyền, qua đó xác định các kiểu hình chuyển hóa như chuyển hóa kém, trung gian, bình thường hoặc siêu nhanh. Hiểu rõ cách các biến thể di truyền này ảnh hưởng đến hiệu quả của venlafaxine là rất quan trọng để cá thể hóa điều trị và cải thiện kết cục lâm sàng.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu quan sát hồi cứu này phân tích hai đoàn hệ độc lập trong thực hành lâm sàng thực tế: một từ Trung tâm Tâm dược lý ở Oslo, Na Uy, và một từ UK Biobank. Đối tượng nghiên cứu là người trưởng thành được điều trị bằng venlafaxine, có theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị và được xác định kiểu gen CYP2D6 và CYP2C19. Tiêu chí loại trừ bao gồm sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh CYP2D6 hoặc CYP2C19 (như fluoxetine hoặc paroxetine) và các chất cảm ứng (như carbamazepine) để tránh nhiễu do ảnh hưởng chuyển hóa. Các kiểu hình chuyển hóa dự đoán từ kiểu gen được phân loại thành chuyển hóa kém (PM), trung gian (IM), bình thường (NM) hoặc siêu nhanh (UM). Tiêu chí đánh giá chính là thất bại điều trị, được quy ước là chuyển từ venlafaxine sang một thuốc chống trầm cảm khác trong vòng một năm sau lần đo nồng độ thuốc điều trị cuối cùng.
Kết quả chính
Đoàn hệ Na Uy bao gồm 5.443 người tham gia (60,9% nữ; tuổi trung bình 48,9), và đoàn hệ UK Biobank gồm 3.624 người tham gia (66,3% nữ; tuổi trung bình 56,5). Trong đoàn hệ Na Uy, người mang kiểu hình PM của CYP2D6 có khả năng chuyển sang thuốc chống trầm cảm khác tăng đáng kể so với người NM (tỷ số chênh [odds ratio, OR] 2,05; khoảng tin cậy 95% [CI], 1,53–2,71; p<0,0001). Người mang kiểu hình IM (OR 1,25; CI 95%, 1,05–1,50; p=0,014) và UM (OR 1,78; CI 95%, 1,06–2,83; p=0,021) cũng có nguy cơ cao hơn so với NM. Kết quả tương tự được tái lập trong đoàn hệ UK Biobank, trong đó trạng thái PM của CYP2D6 liên quan đến tăng thất bại điều trị (OR 1,58; CI 95%, 1,14–2,19; p=0,0060). Đáng chú ý, trong đoàn hệ Na Uy, những người có trạng thái PM kép ở cả CYP2D6 và CYP2C19 có odds chuyển thuốc cao hơn rõ rệt (OR 6,11; CI 95%, 1,81–18,77; p=0,0019), cho thấy tác động bất lợi cộng gộp lên hiệu quả điều trị venlafaxine.
Nghiên cứu không có sự tham gia chủ động của người có trải nghiệm sống trong giai đoạn thiết kế hoặc viết báo cáo, cho thấy đây là một khảo sát dược di truyền thuần túy dựa trên dữ liệu.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này chứng minh một cách thuyết phục ý nghĩa lâm sàng của dược di truyền CYP2D6 trong kết cục điều trị venlafaxine. Mối liên quan nhất quán giữa trạng thái PM của CYP2D6 và thất bại điều trị trên hai đoàn hệ độc lập quy mô lớn củng cố vai trò của kiểu hình chuyển hóa đối với hiệu quả của thuốc chống trầm cảm. Nguy cơ chuyển thuốc tăng ở người chuyển hóa siêu nhanh gợi ý rằng tăng thanh thải venlafaxine cũng có thể làm giảm nồng độ điều trị, do đó có thể cần hiệu chỉnh liều hoặc lựa chọn liệu pháp thay thế. Sự gia tăng nguy cơ ở nhóm PM kép CYP2D6 và CYP2C19 nhấn mạnh cần xem xét tác động kết hợp của nhiều con đường chuyển hóa.
Các kết quả này phù hợp với hiểu biết dược động học hiện tại: CYP2D6 xúc tác chuyển venlafaxine thành chất chuyển hóa có hoạt tính O-desmethylvenlafaxine, yếu tố quan trọng đối với tác dụng chống trầm cảm. Chuyển hóa kém có thể dẫn đến tích lũy venlafaxine và mức chất chuyển hóa có hoạt tính không tối ưu, góp phần gây tác dụng bất lợi và thất bại điều trị. Ngược lại, chuyển hóa nhanh có thể làm giảm phơi nhiễm điều trị đầy đủ.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế hồi cứu và việc sử dụng thay đổi đơn thuốc như một chỉ dấu thay thế cho thất bại điều trị, điều này có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố lâm sàng khác và vấn đề tuân thủ điều trị. Việc loại trừ bệnh nhân dùng chất ức chế hoặc cảm ứng mạnh CYP giúp tăng tính quy kết ảnh hưởng cho kiểu gen nhưng làm giảm khả năng khái quát hóa. Trong tương lai, cần các thử nghiệm tiến cứu, định hướng theo kiểu gen để xác nhận liệu xét nghiệm dược di truyền có thể thực sự giảm thất bại điều trị và cải thiện kết cục bệnh nhân trong thực hành lâm sàng hay không.
Kết luận
Nghiên cứu hồi cứu toàn diện từ Na Uy và Vương quốc Anh này khẳng định chắc chắn rằng trạng thái chuyển hóa CYP2D6 là yếu tố quyết định quan trọng đối với thành công điều trị venlafaxine. Xét nghiệm kiểu gen CYP2D6 trước điều trị, và có thể cả CYP2C19, có thể hỗ trợ lựa chọn liều venlafaxine cá thể hóa hoặc lựa chọn thuốc chống trầm cảm thay thế, qua đó nâng cao độ chính xác điều trị và giảm giai đoạn thử – sai. Tích hợp dược di truyền vào chăm sóc tâm thần thường quy có thể tối ưu hóa đáp ứng với thuốc chống trầm cảm và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân rối loạn trầm cảm chủ yếu.
Tài trợ và công bố xung đột lợi ích
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi European Research Council, Swedish Research Council, Novo Nordisk Foundation, Robert Bosch Foundation, National Research Foundation of Korea và South-Eastern Norway Regional Health Authority. Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.
Tài liệu tham khảo
1. Kirchheiner, J., et al. Impact of CYP2D6 genetic polymorphisms on venlafaxine metabolism and response. Pharmacogenetics and Genomics, 2004;14(10):689-695.
2. Hicks, J.K., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of selective serotonin reuptake inhibitors. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2015;98(2):127-134.
3. Newton, D.M., et al. Venlafaxine and active metabolite plasma concentrations correlate with CYP2D6 genotype in depression treatment. International Clinical Psychopharmacology, 2017;32(1):1-7.
4. Zhou, Y., et al. Association between genetic polymorphisms and venlafaxine treatment failure: insights from real-world data. Journal of Clinical Psychiatry, 2023;84(3):e345-e352.
5. Taylor, D., et al. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, 14th Edition, 2021. Wiley-Blackwell.
