Nổi bật
Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu từ ARIC Neurocognitive Study cho thấy nồng độ phosphorylated tau tại threonine 181 (p-tau181) trong huyết tương đo ở tuổi trung niên dự báo sự suy giảm trí nhớ nhanh hơn trong 11 năm, với khởi phát khoảng 20 năm sau đó. Các phép đo ở tuổi già của p-tau181, neurofilament light (NfL) và glial fibrillary acidic protein (GFAP) có liên quan đến tốc độ suy giảm nhận thức nhanh hơn trên các lĩnh vực trí nhớ, chức năng điều hành và ngôn ngữ, trong đó p-tau181 cho thấy mối liên quan mạnh nhất, đặc biệt với trí nhớ.
Bối cảnh nghiên cứu
Bệnh Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD) là một rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển, được đặc trưng bởi suy giảm nhận thức và các đặc điểm bệnh lý thần kinh điển hình bao gồm mảng amyloid-β, đám rối sợi thần kinh tau, thoái hóa thần kinh và viêm thần kinh. Gánh nặng của AD tiếp tục gia tăng trên toàn cầu cùng với sự già hóa dân số. Các dấu ấn sinh học dựa trên máu đã nổi lên như những công cụ có thể tiếp cận để phát hiện bệnh lý AD và dự đoán tiến triển bệnh. Mặc dù đã xác lập được mối liên quan cắt ngang giữa các dấu ấn sinh học huyết tương ở tuổi già và nhận thức, vẫn chưa rõ liệu nồng độ dấu ấn sinh học đo ở tuổi trung niên có dự báo suy giảm nhận thức nhiều thập kỷ sau đó hay không, và liệu các dấu ấn này có liên quan khác biệt với từng miền nhận thức cụ thể hay không.
Thiết kế nghiên cứu
ARIC Neurocognitive Study (ARIC-NCS) sử dụng thiết kế đoàn hệ tiến cứu, bao gồm người tham gia từ bốn cộng đồng tại Hoa Kỳ. Các dấu ấn sinh học huyết tương gồm tỷ lệ amyloid-β42/40 (Aβ42/40), phosphorylated tau tại threonine 181 (p-tau181), neurofilament light (NfL) và glial fibrillary acidic protein (GFAP) được phân tích từ các mẫu lưu trữ thu thập ở tuổi trung niên (ARIC visit 3, 1993-1995, tuổi trung bình 59,0) và tuổi già (visit 5, 2011-2013, tuổi trung bình 76,8). Tổng cộng 1.515 người tham gia được đưa vào nghiên cứu; mức dấu ấn sinh học được chuẩn hóa theo giá trị tuổi trung niên để đánh giá sự thay đổi theo thời gian và mối liên quan với suy giảm nhận thức sau đó trên các miền trí nhớ, ngôn ngữ, chức năng điều hành và nhận thức toàn cục. Các kết cục nhận thức được đo dọc từ visit 5 đến visit 9 (2021-2022) bằng các điểm số yếu tố đã được thẩm định. Phân tích thống kê sử dụng mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính, có hiệu chỉnh theo các biến đồng biến nhân khẩu học và lâm sàng.
Kết quả chính
Phát hiện chính là mỗi khi tăng một độ lệch chuẩn (SD) của p-tau181 ở tuổi trung niên có liên quan đến tốc độ suy giảm trí nhớ ở tuổi già nhanh hơn một cách có ý nghĩa thống kê (β = -0,030 SD; KTC 95% -0,059 đến -0,001). Điều này gợi ý rằng nồng độ p-tau181 huyết tương tăng cao được đo gần hai thập kỷ trước có thể báo trước một giai đoạn tiền triệu chứng kéo dài của suy giảm trí nhớ, có khả năng dẫn đến AD. Nồng độ Aβ42/40, NfL và GFAP ở tuổi trung niên không dự báo suy giảm nhận thức ở bất kỳ miền nào.
Ngược lại, các dấu ấn sinh học ở tuổi già cho thấy mối liên quan rộng hơn: nồng độ p-tau181, NfL và GFAP cao hơn có liên quan với tốc độ suy giảm nhanh hơn ở chức năng điều hành, ngôn ngữ và nhận thức toàn cục. Trong số này, mối liên quan của p-tau181 với suy giảm trí nhớ là mạnh nhất (β = -0,091 SD; KTC 95% -0,123 đến -0,058), tiếp theo là NfL và GFAP. Các phát hiện này nhấn mạnh rằng ở tuổi già, các dấu ấn sinh học huyết tương phản ánh những quá trình bệnh lý chồng lấp nhưng khác biệt của thoái hóa thần kinh và viêm thần kinh trong AD, cùng góp phần vào suy giảm nhận thức.
Đáng chú ý, quần thể nghiên cứu có tỷ lệ nữ giới đáng kể (60,7%) và người da đen (25,5%), qua đó làm tăng khả năng khái quát hóa kết quả trên các nhóm nhân khẩu học đa dạng.
Nhận định của chuyên gia
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ vai trò cơ chế của p-tau181 huyết tương như một dấu ấn sinh học có thể phát hiện sớm, phản ánh bệnh lý tau nền tảng từ rất lâu trước khi sa sút trí tuệ lâm sàng khởi phát. Khả năng đo p-tau181 ở tuổi trung niên để dự báo suy giảm trí nhớ dài hạn mở ra một khoảng thời gian can thiệp sớm và các chiến lược dự phòng tiềm năng có ý nghĩa quan trọng. Các mối liên quan khác biệt của các dấu ấn sinh học ở tuổi già cho thấy sự tương tác phức tạp giữa các chuỗi bệnh lý AD và cơ chế viêm thần kinh, góp phần vào suy giảm nhận thức không chỉ ở trí nhớ mà còn ở các miền khác.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế quan sát, không thể chứng minh quan hệ nhân quả, và khả năng còn nhiễu tồn dư mặc dù đã hiệu chỉnh. Ngoài ra, các dấu ấn sinh học huyết tương có thể chịu ảnh hưởng bởi các yếu tố ngoại vi và không phải là phép đo trực tiếp của não. Tuy nhiên, cỡ mẫu lớn, thiết kế dọc và đánh giá dấu ấn sinh học lặp lại đã củng cố độ tin cậy của kết quả. Các nghiên cứu tương lai tích hợp hình ảnh học thần kinh và dấu ấn sinh học dịch não tủy có thể làm rõ hơn các động học này.
Kết luận
Nồng độ p-tau181 huyết tương tăng cao được đo ở tuổi trung niên là một dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn để dự báo sự suy giảm trí nhớ tăng tốc trong thập kỷ tiếp theo hoặc lâu hơn, cho thấy một giai đoạn tiền triệu chứng kéo dài của AD. Sự gia tăng p-tau181, NfL và GFAP ở tuổi già có tương quan với mức độ suy giảm tăng dần trên nhiều miền nhận thức, củng cố vai trò của chúng như các chỉ dấu của bệnh lý thần kinh đang diễn tiến và thoái hóa thần kinh. Những phát hiện này có ý nghĩa quan trọng đối với chẩn đoán sớm, theo dõi tiến triển và nhắm đích các can thiệp điều trị trong những khoảng thời gian có khả năng tạo tác động lớn nhất.
Cần thêm nghiên cứu để khám phá cách tích hợp các dấu ấn sinh học máu này vào đánh giá lâm sàng thường quy và kết hợp với các phương thức khác nhằm tối ưu hóa các tiếp cận y học chính xác trong bệnh Alzheimer.
Nguồn tài trợ và Clinicaltrials.gov
ARIC-NCS được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ National Institutes of Health. Thông tin chi tiết về nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng có thể được tra cứu tại bài báo gốc. Không ghi nhận xung đột lợi ích.
Tài liệu tham khảo
Smith JR, Pike JR, Lu Y, et al. Midlife and Late-Life Alzheimer Disease Blood Biomarkers and 11-Year Cognitive Decline. Neurology. 2026 Oct 16;107(9):e218692. PMID: 42886876.
Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-562.
Hansson O, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer’s disease. Nat Rev Neurol. 2018 Jun;14(6):353-367.
Mattsson N, Cullen NC, Andreasson U, et al. Association Between Longitudinal Plasma Neurofilament Light and Neurodegeneration in Patients With Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2019;76(7):791–799.
