Tiêu điểm
– Kết quả cập nhật của DREAMM-7 (theo dõi trung bình 39.4 tháng) báo cáo lợi ích về sự sống còn tổng thể (OS) có ý nghĩa thống kê cho belantamab mafodotin kết hợp với bortezomib và dexamethasone (BVd) so với daratumumab kết hợp với bortezomib và dexamethasone (DVd) trong đa u tủy tái phát/kháng trị (RRMM) (HR 0.58; p=0.0002).
– BVd tạo ra tỷ lệ âm tính bệnh dư (MRD) cao hơn (25% so với 10% ở bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn hoặc tốt hơn) và thời gian đáp ứng trung bình kéo dài hơn (40.8 so với 17.8 tháng).
– Sự sống còn không tiến triển 2 (PFS2) thuận lợi cho BVd, chỉ ra lợi ích được duy trì sau các liệu pháp tiếp theo (HR 0.59).
– BVd liên quan đến độc tính huyết học nhiều hơn (đặc biệt là giảm tiểu cầu cấp độ 3–4) và tỷ lệ các sự cố bất lợi nghiêm trọng cao hơn, bao gồm các sự cố liên quan đến nhiễm trùng.
Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
Đa u tủy tái phát và/hoặc kháng trị vẫn là một thách thức điều trị đáng kể mặc dù có những tiến bộ trong các chất ức chế proteasome, thuốc điều hòa miễn dịch và kháng thể đơn dòng. Bệnh nhân tiến triển sau điều trị đầu tiên phải đối mặt với các quyết định điều trị phức tạp hơn, nơi độ sâu và độ bền của đáp ứng, tác động đến sự sống còn và khả năng dung nạp phải được cân nhắc. Nhắm mục tiêu kháng nguyên chín muồi tế bào B (BCMA) đã xuất hiện như một chiến lược đầy hứa hẹn; belantamab mafodotin là một phức hợp kháng thể–thuốc gây độc tế bào cung cấp một tải lượng gây độc tế bào đến các tế bào tương bạch cầu biểu hiện BCMA và đã cho thấy hoạt tính trong bệnh đã điều trị nhiều lần.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
DREAMM-7 là một thử nghiệm toàn cầu, ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 3 (NCT04246047) so sánh belantamab mafodotin 2.5 mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi 3 tuần cộng với bortezomib và dexamethasone (BVd) so với daratumumab 16 mg/kg cộng với cùng một nền tảng bortezomib và dexamethasone (DVd) ở bệnh nhân RRMM đã tiến triển sau ít nhất một liệu pháp điều trị trước đó. Ngẫu nhiên hóa là 1:1, phân tầng theo số liệu pháp điều trị trước, tiếp xúc với bortezomib trước đây và giai đoạn Hệ thống Đánh giá Quốc tế (R-ISS). Điểm cuối chính là sự sống còn không tiến triển (PFS); các điểm cuối phụ quan trọng bao gồm sự sống còn tổng thể (OS), tỷ lệ âm tính MRD ở bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn (CR) hoặc tốt hơn, thời gian đáp ứng (DoR) và an toàn. Phân tích hiệu quả theo nguyên tắc điều trị; an toàn bao gồm tất cả bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều thuốc thử nghiệm.
Từ tháng 5 năm 2020 đến tháng 6 năm 2021, 494 bệnh nhân đã được ngẫu nhiên hóa (243 người vào BVd, 251 người vào DVd). Độ tuổi trung bình là 64.5 tuổi; 55% là nam và 83% là người da trắng. Tại thời điểm phân tích cập nhật (ngày 7 tháng 10 năm 2024) theo dõi trung bình là 39.4 tháng.
Kết quả chính
Sự sống còn tổng thể
Phân tích giữa kỳ thứ hai với theo dõi kéo dài đã chứng minh lợi ích về OS sớm, bền vững và có ý nghĩa thống kê với BVd so với DVd. Sự sống còn trung bình chưa đạt được trong nhóm BVd (95% CI NR–NR) và chưa đạt được so với 41.0 tháng (95% CI 41.0–NR) trong nhóm DVd; tỷ lệ nguy cơ tử vong là 0.58 (95% CI 0.43–0.79; p=0.0002). Tỷ lệ này tương đương với việc giảm 42% nguy cơ tử vong với BVd trong khoảng thời gian được quan sát và chỉ ra lợi thế sinh tồn có ý nghĩa lâm sàng.
Độ sâu và độ bền của đáp ứng
BVd tạo ra các đáp ứng sâu hơn đáng kể như được đo bằng tỷ lệ âm tính MRD ở bệnh nhân đạt được CR hoặc tốt hơn: 25% (95% CI 19.8%–31.0%) với BVd so với 10% (95% CI 6.9%–14.8%) với DVd, tăng gấp đôi tỷ lệ âm tính MRD. Thời gian đáp ứng trung bình kéo dài hơn với BVd: 40.8 tháng (95% CI 30.5–NR) so với 17.8 tháng (95% CI 13.8–23.6) với DVd. Các kết quả này không chỉ chỉ ra các đáp ứng sâu hơn mà còn kiểm soát bệnh kéo dài hơn cho những bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ chứa belantamab.
Sự sống còn không tiến triển 2 (PFS2)
PFS2—thời gian từ ngẫu nhiên hóa đến tiến triển trên liệu pháp tiếp theo hoặc tử vong—thuận lợi cho BVd, chỉ ra lợi ích của phác đồ BVd ban đầu kéo dài qua các liệu pháp tiếp theo. Thời gian PFS2 trung bình chưa đạt được với BVd (95% CI 45.6–NR) so với 33.4 tháng (95% CI 26.7–44.9) với DVd; HR 0.59 (95% CI 0.45–0.77). Chỉ số này hỗ trợ rằng việc giảm khối lượng bệnh hiệu quả ban đầu và kiểm soát bệnh có thể mang lại lợi ích lâu dài sau lần tiến triển đầu tiên.
An toàn và khả năng dung nạp
Các hồ sơ sự cố bất lợi khác nhau giữa các nhóm. Sự cố bất lợi phổ biến nhất cấp độ 3–4 ở cả hai nhóm là giảm tiểu cầu, nhưng nó phổ biến hơn với BVd (56% trong 242 bệnh nhân) so với DVd (35% trong 246 bệnh nhân). Sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) xảy ra ở 53% bệnh nhân nhận BVd so với 38% với DVd. Các SAE phổ biến nhất là viêm phổi (12% so với 4%), sốt (5% so với 4%) và COVID-19 (5% so với 4%). Sự cố bất lợi liên quan đến điều trị dẫn đến tử vong xảy ra ở 3% bệnh nhân được điều trị bằng BVd (bao gồm viêm phổi ở bốn bệnh nhân) so với 1% trong nhóm DVd (cả hai do COVID-19).
Đáng chú ý, báo cáo nhấn mạnh các tín hiệu an toàn về huyết học và nhiễm trùng. Belantamab mafodotin cũng được biết là liên quan đến các sự cố bất lợi về mắt (viêm giác mạc) trong các thử nghiệm khác; mặc dù các tỷ lệ cụ thể này không phải là trọng tâm của phân tích sống còn cập nhật, các bác sĩ lâm sàng nên luôn cảnh giác với độc tính về mắt với các phức hợp kháng thể–thuốc gây độc tế bào nhắm mục tiêu BCMA và tuân thủ giám sát nhãn khoa và điều chỉnh liều được khuyến nghị.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Cập nhật DREAMM-7 cung cấp bằng chứng vững chắc rằng BVd mang lại lợi ích sinh tồn đáng kể và các đáp ứng sâu hơn, bền vững hơn so với phác đồ ba thuốc chứa daratumumab ở bệnh nhân RRMM sau ít nhất một liệu pháp điều trị trước đó. Lợi ích về OS (HR 0.58) có ý nghĩa thống kê và lâm sàng trong một bệnh mà việc kéo dài sự sống còn vẫn là mục tiêu hàng đầu.
Từ góc độ cơ chế, belantamab mafodotin nhắm mục tiêu BCMA, một kháng nguyên gần như phổ biến trên các tế bào tương bạch cầu ác tính, và cung cấp một tải lượng gây độc tế bào trực tiếp đến tế bào khối u—cung cấp một cơ chế khác biệt so với các kháng thể đơn dòng chống CD38 như daratumumab. Các tỷ lệ âm tính MRD sâu hơn và thời gian đáp ứng kéo dài hơn được quan sát với BVd phù hợp với hoạt tính diệt khối u mạnh mẽ và có thể giải thích lợi ích sinh tồn xuống dòng.
Các kết quả này cho thấy rằng một phức hợp kháng thể–thuốc gây độc tế bào nhắm mục tiêu BCMA kết hợp với chất ức chế proteasome và steroid có thể cung cấp một chiến lược cứu vãn hiệu quả sớm và có thể thay đổi mô hình điều trị cho một số bệnh nhân RRMM. Dữ liệu PFS2 chỉ ra rằng việc chọn một phác đồ đạt được các đáp ứng ban đầu sâu hơn có thể ảnh hưởng tích cực đến kết quả qua các liệu pháp tiếp theo.
Điểm mạnh và hạn chế
Điểm mạnh của DREAMM-7 bao gồm thiết kế ngẫu nhiên toàn cầu giai đoạn 3, theo dõi tương đối chín (trung bình 39.4 tháng), ngẫu nhiên hóa phân tầng và báo cáo các điểm cuối lâm sàng liên quan bao gồm OS và MRD. Kết quả OS có ý nghĩa thống kê đáng chú ý vì các điểm cuối về sự sống còn tổng thể khó chứng minh trong bệnh đa u tủy do có nhiều liệu pháp hiệu quả sau này.
Hạn chế bao gồm thiết kế mở nhãn, có thể ảnh hưởng đến việc báo cáo hoặc quản lý các sự cố bất lợi nhất định và các lựa chọn điều trị sau này. Báo cáo thử nghiệm không cung cấp thông tin chi tiết về các liệu pháp sau khi tiến triển, có thể làm phức tạp việc diễn giải OS; tuy nhiên, dữ liệu PFS2 thuận lợi giảm bớt một số lo ngại về sự thiên lệch từ các liệu pháp sau này. Dân số nghiên cứu chủ yếu là người da trắng (83%), có thể hạn chế tính khái quát. Sự khác biệt về hồ sơ độc tính yêu cầu lựa chọn và theo dõi bệnh nhân cẩn thận: tỷ lệ giảm tiểu cầu và các sự cố nghiêm trọng cao hơn với BVd có thể ảnh hưởng đến lựa chọn phác đồ, đặc biệt là ở bệnh nhân yếu hoặc có các tình trạng giảm tiểu cầu cơ bản.
Xem xét thực tế cho các bác sĩ lâm sàng
Khi xem xét BVd cho bệnh nhân RRMM, các bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc lợi ích về sự sống còn và MRD đã được chứng minh so với rủi ro về độc tính huyết học và nhiễm trùng. Các bước thực tế quan trọng bao gồm theo dõi tiểu cầu cơ bản và liên tục, giám sát và phòng ngừa chủ động các sự cố nhiễm trùng nếu cần, và đánh giá nhãn khoa thường xuyên do các độc tính giác mạc liên quan đến belantamab mafodotin trong các nghiên cứu trước. Điều chỉnh liều và tạm ngừng điều trị nên được áp dụng theo hướng dẫn quản lý được thiết lập cho các sự cố bất lợi liên quan đến belantamab.
Hướng đi trong tương lai và các khoảng trống nghiên cứu
Cần thêm công việc để xác định trình tự tối ưu của các liệu pháp nhắm mục tiêu BCMA với các phương pháp khác như liệu pháp tế bào CAR T, kháng thể hai đặc hiệu và các cấu trúc kháng thể mới. Hiệu quả so sánh trong các nhóm bệnh nhân đa dạng (bao gồm những người có dị tật di truyền nguy cơ cao, suy thận hoặc yếu) cần phân tích tiểu nhóm chi tiết hơn. An toàn mắt dài hạn, các chiến lược giảm độc tính giác mạc và các dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng hoặc độc tính cũng sẽ quan trọng để tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân và chăm sóc hỗ trợ.
Kết luận
Cập nhật phân tích DREAMM-7 cho thấy belantamab mafodotin kết hợp với bortezomib và dexamethasone cung cấp cải thiện đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng về sự sống còn tổng thể, tỷ lệ âm tính MRD và độ bền của đáp ứng so với phác đồ chứa daratumumab trong đa u tủy tái phát hoặc kháng trị. Dữ liệu này hỗ trợ BVd là một lựa chọn điều trị thuyết phục trong bối cảnh này, mặc dù các bác sĩ lâm sàng phải cân nhắc hiệu quả với hồ sơ độc tính huyết học và nhiễm trùng của phác đồ và thực hiện các chiến lược theo dõi và quản lý phù hợp.
Kinh phí và đăng ký thử nghiệm
Kinh phí: GlaxoSmithKline (GSK).
ClinicalTrials.gov identifier: NCT04246047.
Tham khảo
Hungria V, Robak P, Hus M, Zherebtsova V, Ward C, Ho PJ, et al; DREAMM-7 study investigators. Belantamab mafodotin plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-7): updated overall survival analysis from a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Aug;26(8):1067-1080. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00330-4. Epub 2025 Jul 15. Erratum in: Lancet Oncol. 2025 Oct;26(10):e522. PMID: 40680754.
Hình ảnh AI cho hình thu nhỏ
“Cảnh tư vấn ung thư hiện đại: bệnh nhân trung niên ngồi với bác sĩ huyết học xem xét màn hình lớn hiển thị các đường cong sống còn và sơ đồ phân tử của liệu pháp nhắm mục tiêu BCMA; màu sắc bệnh viện trung tính, ánh sáng nhẹ, biểu cảm khuôn mặt chuyên nghiệp tập trung; chi tiết cao, siêu thực.”
