Điểm nổi bật
- SAR443820, một chất ức chế RIPK1 có tính chọn lọc, đã được đánh giá về tính an toàn và hiệu quả trong bệnh xơ cứng cột bên teo cơ (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS), nhưng không cho thấy lợi ích lâm sàng so với giả dược.
- Thử nghiệm bao gồm 305 người tham gia từ 13 quốc gia, được phân ngẫu nhiên để dùng SAR443820 hoặc giả dược trong 24 tuần.
- Kết cục chính, mức thay đổi của thang điểm ALS Functional Rating Scale Revised (ALSFRS-R), không cho thấy khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm ở tuần thứ 24.
- Điều trị bằng SAR443820 liên quan đến tăng các biến cố bất lợi, đặc biệt là tăng enzym gan và tỷ lệ ngừng điều trị cao hơn.
Bối cảnh nghiên cứu
Xơ cứng cột bên teo cơ (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) là một bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển, đặc trưng bởi mất tế bào thần kinh vận động, dẫn đến yếu cơ, suy giảm chức năng và cuối cùng là tử vong. Mặc dù đã có một số tiến bộ khiêm tốn, các lựa chọn điều trị vẫn còn hạn chế và chủ yếu mang tính triệu chứng, với riluzole và edaravone là hai trong số ít tác nhân điều biến bệnh được phê duyệt. Receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) được cho là có vai trò trong điều hòa tín hiệu viêm và các con đường chết tế bào theo chương trình, có thể góp phần vào sinh lý bệnh của ALS. SAR443820 là một chất ức chế RIPK1 có tính chọn lọc, dùng đường uống và có khả năng đi qua hệ thần kinh trung ương. Bằng chứng tiền lâm sàng gợi ý thuốc có tiềm năng bảo vệ thần kinh thông qua ức chế necroptosis và viêm. Thử nghiệm HIMALAYA được thiết kế nhằm đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả của SAR443820 ở người trưởng thành mắc ALS, đáp ứng nhu cầu chưa được thỏa mãn về các liệu pháp nhắm đích mới.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu HIMALAYA là một thử nghiệm giai đoạn 2, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, được tiến hành tại 63 cơ sở ở 13 quốc gia, bao gồm Bỉ, Canada, Trung Quốc, Pháp, Đức, Ý, Nhật Bản, Hà Lan, Ba Lan, Tây Ban Nha, Thụy Điển, Vương quốc Anh và Hoa Kỳ. Những người tham gia đủ điều kiện là người trưởng thành từ 18 đến 80 tuổi, được chẩn đoán ALS phù hợp với tiêu chí của Liên đoàn Thần kinh học Thế giới theo bản sửa đổi El Escorial (ALS có thể, ALS có khả năng lâm sàng, ALS có khả năng lâm sàng được hỗ trợ bởi xét nghiệm, hoặc ALS xác định về mặt lâm sàng).
Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 bằng thiết kế phân tầng theo khối và công nghệ đáp ứng tương tác để nhận hoặc 20 mg SAR443820 đường uống, hai lần mỗi ngày, hoặc giả dược tương ứng trong 24 tuần. Phân ngẫu nhiên được phân tầng theo khu vực địa lý, vùng khởi phát ALS, và việc sử dụng đồng thời riluzole, edaravone, hoặc liệu pháp phối hợp sodium phenylbutyrate và taurursodiol. Nghiên cứu được tiến hành mù đôi, che giấu đối với người tham gia, người chăm sóc, nhà nghiên cứu và người đánh giá kết cục.
Kết cục chính là mức thay đổi tổng điểm ALS Functional Rating Scale Revised (ALSFRS-R) từ ban đầu đến tuần 24 ở các người tham gia có dữ liệu tại cả hai thời điểm. Phân tích an toàn bao gồm tất cả người tham gia đã nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu.
Kết quả chính
Từ tháng 4 năm 2022 đến tháng 7 năm 2023, có 397 người được sàng lọc và 305 người được phân ngẫu nhiên vào nhóm SAR443820 (n=203) hoặc giả dược (n=102). Sáu người tham gia bị loại khỏi phân tích hiệu quả chính do thiếu điểm ALSFRS-R ban đầu. Tuổi trung bình là 56,9 tuổi và 60% là nam.
Mức thay đổi trung bình bình phương tối thiểu của ALSFRS-R từ ban đầu đến 24 tuần là -6,73 (KTC 95%: -7,48 đến -5,98) ở nhóm SAR443820 và -6,32 (KTC 95%: -7,36 đến -5,27) ở nhóm giả dược. Chênh lệch giữa hai nhóm là -0,41 (KTC 95%: -1,71 đến 0,88), cho thấy SAR443820 không mang lại lợi ích có ý nghĩa thống kê hoặc có ý nghĩa lâm sàng trong việc làm chậm suy giảm chức năng.
Về độ an toàn, biến cố bất lợi xảy ra ở 85% người tham gia dùng SAR443820 so với 78% ở nhóm giả dược. Tỷ lệ ngừng điều trị cao hơn ở nhánh SAR443820 (14% so với 5%), chủ yếu do tăng enzym gan, là biến cố bất lợi thường gặp nhất dẫn đến rút lui khỏi nghiên cứu. Có chín trường hợp tử vong trong giai đoạn điều trị mù đôi, bảy ở nhóm SAR443820 và hai ở nhóm giả dược, không trường hợp nào được quy cho thuốc nghiên cứu.
Bình luận của chuyên gia
Thử nghiệm HIMALAYA cung cấp những thông tin quan trọng về phát triển lâm sàng của ức chế RIPK1 như một chiến lược điều trị ALS. Mặc dù có cơ sở tiền lâm sàng vững chắc, SAR443820 không chứng minh được hiệu quả, được đánh giá bằng mức suy giảm chức năng ALSFRS-R trong 24 tuần. Việc không ghi nhận lợi ích lâm sàng, cùng với tỷ lệ tăng enzym gan cao hơn, cho thấy cán cân lợi ích – nguy cơ không thuận lợi. Những tác động trên gan này cần được theo dõi cẩn thận trong mọi nghiên cứu tương lai của nhóm thuốc này.
Thiết kế nghiêm ngặt của thử nghiệm, cỡ mẫu đa quốc gia lớn và phân ngẫu nhiên phân tầng đã củng cố tính giá trị của các kết quả này. Tuy nhiên, vẫn có một số hạn chế, bao gồm thời gian điều trị 24 tuần, có thể chưa đủ để quan sát các hiệu ứng bảo vệ thần kinh dài hạn trong một bệnh tiến triển chậm. Ngoài ra, sự không đồng nhất của các kiểu hình ALS và việc sử dụng đồng thời các liệu pháp đã được phê duyệt có thể đã ảnh hưởng đến kết quả. Các nghiên cứu dấu ấn sinh học tiếp theo có thể làm rõ liệu một số phân nhóm người bệnh có thể hưởng lợi hay không.
Về mặt cơ chế, vai trò của RIPK1 trong necroptosis và viêm vẫn là một đích điều trị hấp dẫn, nhưng việc chuyển ức chế con đường này thành cải thiện lâm sàng trong ALS vẫn còn nhiều thách thức. Có thể cần các chiến lược thay thế nhắm vào những con đường liên quan hoặc các cách tiếp cận phối hợp.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 2 HIMALAYA đánh giá SAR443820 ở ALS cho thấy không có hiệu quả lâm sàng trong việc làm chậm suy giảm chức năng so với giả dược, đồng thời cho thấy nguy cơ độc tính gan cao hơn. Các kết quả này không ủng hộ việc tiếp tục phát triển lâm sàng SAR443820 cho ALS. Nghiên cứu tiếp tục về sinh bệnh học của bệnh và các đích điều trị mới vẫn đặc biệt quan trọng để cải thiện tiên lượng của rối loạn nặng nề này.
Tài trợ và đăng ký ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Sanofi. Thử nghiệm được đăng ký với mã số ClinicalTrials.gov là NCT05237284.
Tài liệu tham khảo
- Cudkowicz ME, Shefner J, van den Berg LH, et al. Safety, tolerability, and efficacy of RIPK1 inhibitor, SAR443820, in amyotrophic lateral sclerosis (HIMALAYA): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2026 Oct;25(10):900-910. PMID: 42716044.
- Zhou W, Yuan J. Necroptosis in health and diseases. Semin Cell Dev Biol. 2014;35:14-23.
- Bellouze S et al. Therapeutic potential and challenges of RIPK1 inhibitors. Drug Discov Today. 2023;28(6):102195.
- Miller RG et al. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev. 2012;3:CD001447.
