Điểm nổi bật
• Hoạt hóa RUNX1 thúc đẩy quá trình chuyển đổi nội mô–trung mô (Endothelial-to-Mesenchymal Transition, EndoMT) trong bệnh cơ tim LMNA, qua đó liên hệ rối loạn chức năng nội mô với xơ hóa cơ tim.
• Mất sự ức chế qua trung gian LMNA khởi phát tái lập trình biểu sinh và phiên mã của tế bào nội mô, thúc đẩy EndoMT.
• Ức chế RUNX1 bằng di truyền hoặc dược lý phục hồi đặc tính nội mô, đảo ngược các dấu ấn EndoMT và cải thiện chức năng tim trong các mô hình tế bào và chuột LMNA giãn nở (LMNA-DCM).
• Nhắm trúng tín hiệu RUNX1 là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn đối với tái cấu trúc xơ hóa trong bệnh cơ tim giãn liên quan LMNA.
Bối cảnh nghiên cứu
Bệnh cơ tim giãn liên quan LMNA (LMNA-related dilated cardiomyopathy, LMNA-DCM) là một rối loạn tim di truyền tiến triển, do đột biến gen LMNA mã hóa các protein màng nhân lamin A và C gây ra. Trên lâm sàng, bệnh nhân biểu hiện bệnh hệ dẫn truyền, loạn nhịp đe dọa tính mạng, xơ hóa cơ tim và suy tim tiến triển, thường dẫn đến ghép tim hoặc đột tử do tim. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ, các cơ chế sinh lý bệnh nền tảng của tái cấu trúc xơ hóa trong LMNA-DCM vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Trước đây, đột biến LMNA chủ yếu được cho là liên quan đến các khiếm khuyết nội tại của tế bào cơ tim, bao gồm bất thường cấu trúc nhân và rối loạn điều hòa biểu hiện gen. Tuy nhiên, vai trò của các khoang không phải tế bào cơ tim, đặc biệt là tế bào nội mô (endothelial cells, ECs), trong kiểu hình xơ hóa vẫn chưa được khảo sát đầy đủ.
Chuyển đổi nội mô–trung mô (EndoMT) là một cơ chế mới nổi, theo đó tế bào nội mô mất kiểu hình đặc trưng và thu nhận các đặc tính trung mô, giống nguyên bào sợi, góp phần vào tái cấu trúc xơ hóa ở nhiều cơ quan, bao gồm cả tim. Các chất điều hòa phân tử thúc đẩy EndoMT trong bệnh cơ tim LMNA trước đây chưa được xác định rõ.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu chuyển dịch này sử dụng các phân tích cơ chế toàn diện, tích hợp transcriptomics không gian, multiomics trên nhân đơn, mô hình tế bào có nguồn gốc từ bệnh nhân, organoid tim được thiết kế và mô hình chuột LMNA biến đổi gen (LMNAH222P/H222P), nhằm làm sáng tỏ các biến đổi phiên mã và biểu sinh ở nội mô liên quan đến xơ hóa trong LMNA-DCM.
Các phương pháp chính bao gồm:
- Transcriptomics không gian và phân tích multiomics trên nhân đơn tích hợp từ tim LMNA-DCM người ghép tạng để xác định các quần thể tế bào nội mô mang các dấu ấn liên quan EndoMT.
- Tạo tế bào nội mô từ tế bào gốc vạn năng cảm ứng (induced pluripotent stem cell, iPSC) đặc hiệu cho từng bệnh nhân để nghiên cứu rối loạn chức năng nội mô và các đường tín hiệu hoạt hóa RUNX1 ex vivo.
- Sử dụng organoid tim đa tế bào được thiết kế, kết hợp quần thể tế bào nội mô và tế bào cơ tim, nhằm đánh giá các tương tác chức năng bị ảnh hưởng bởi tín hiệu RUNX1 của nội mô.
- Đánh giá in vivo vai trò của RUNX1 thông qua xóa gen và ức chế dược lý (Ro24-7429) trên mô hình chuột LMNAH222P/H222P—một hệ thống đã được thiết lập để tái hiện bệnh lý LMNA-DCM ở người.
- Các tiêu chí chức năng bao gồm phục hồi đặc tính nội mô, đảo ngược chương trình phiên mã EndoMT, bình thường hóa độ mở chromatin, khả năng co bóp của tế bào cơ tim, định lượng xơ hóa cơ tim và chức năng tim tổng thể.
Kết quả chính
Xác định EndoMT do RUNX1 thúc đẩy trong tim người mắc LMNA-DCM: Phân tích transcriptomics không gian và hồ sơ multiomics trên nhân đơn của các tim LMNA-DCM ghép tạng cho thấy các quần thể tế bào nội mô riêng biệt có biểu hiện gen và mô hình chromatin gợi ý EndoMT. Đáng chú ý, các quần thể này có hoạt hóa biểu sinh và tăng điều hòa RUNX1, một yếu tố phiên mã trước đây có liên quan đến quá trình chuyển đổi trung mô nhưng chưa được nghiên cứu rộng rãi trong bệnh cơ tim LMNA.
Mối liên hệ cơ chế giữa đột biến LMNA và tái lập trình nội mô: Tế bào nội mô có nguồn gốc iPSC từ bệnh nhân mang đột biến LMNA biểu hiện các đặc điểm rối loạn chức năng nội mô, hoạt hóa các gen trung mô và giải ức chế RUNX1 ở cả mức phiên mã lẫn biểu sinh, cho thấy mất chức năng LMNA là yếu tố thúc đẩy thay đổi chương trình nội mô thông qua RUNX1.
Xóa RUNX1 bằng di truyền đảo ngược EndoMT và phục hồi đặc tính nội mô: Xóa đích RUNX1 trong tế bào nội mô có nguồn gốc từ bệnh nhân làm bình thường hóa biểu hiện các dấu ấn nội mô, đảo ngược hoạt hóa gen trung mô và phục hồi độ mở chromatin tại các loci điều hòa của nội mô, cho thấy RUNX1 có vai trò nhân quả trực tiếp trong việc duy trì kiểu hình EndoMT.
Hoạt hóa RUNX1 ở nội mô làm suy giảm chức năng cơ tim trong organoid được thiết kế: Trong organoid tim đa tế bào, hoạt hóa RUNX1 ở tế bào nội mô làm gián đoạn tương tác nội mô–tế bào cơ tim và giảm khả năng co bóp của tế bào cơ tim. Ngược lại, xóa RUNX1 đặc hiệu ở nội mô đã cứu vãn các rối loạn này, nhấn mạnh ảnh hưởng cận tiết và cơ chế của RUNX1 nội mô đối với hiệu suất cơ tim.
Ức chế RUNX1 bằng dược lý cải thiện kiểu hình tim trên mô hình chuột LMNA: Điều trị chuột LMNAH222P/H222P bằng chất ức chế RUNX1 Ro24-7429 sau khi bệnh khởi phát giúp giảm đáng kể xơ hóa cơ tim và bảo tồn chức năng tim. Các phát hiện này xác lập RUNX1 là một đích điều trị khả thi và chứng minh tiềm năng chuyển dịch của việc điều biến tái lập trình phiên mã nội mô trong bệnh cơ tim xơ hóa.
Nhận định chuyên gia
Nghiên cứu của Wu và cộng sự cung cấp bằng chứng thuyết phục về vai trò của EndoMT do RUNX1 của nội mô thúc đẩy trong sinh bệnh học của bệnh cơ tim LMNA, qua đó tạo ra một sự chuyển dịch mô hình khỏi quan điểm truyền thống tập trung vào tế bào cơ tim. Bằng việc khai thác các công nghệ multiomics tiên tiến kết hợp mô hình bệnh ở người và xác nhận in vivo, công trình này làm sáng tỏ một con đường mới, có thể nhắm trúng đích, góp phần vào xơ hóa cơ tim và suy giảm chức năng.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm nhu cầu cần tiếp tục mô tả độ an toàn và hiệu quả dài hạn của việc ức chế RUNX1, vì RUNX1 cũng đóng vai trò trong tạo máu và các quá trình sinh học thiết yếu khác. Các nghiên cứu bổ sung nên khảo sát các ảnh hưởng toàn thân tiềm tàng của liệu pháp nhắm trúng RUNX1 và tối ưu hóa chiến lược đưa thuốc để tăng tính đặc hiệu với tim.
Ngoài ra, việc EndoMT do RUNX1 thúc đẩy có liên quan đến các thể bệnh cơ tim xơ hóa khác hay không vẫn là một câu hỏi mở, cho thấy đây là một hướng nghiên cứu đầy hứa hẹn cho tim mạch học rộng hơn.
Kết luận
Nghiên cứu này xác định chuyển đổi nội mô–trung mô qua trung gian RUNX1 là một mắt xích cơ chế then chốt giữa đột biến LMNA và tái cấu trúc xơ hóa trong bệnh cơ tim giãn liên quan LMNA. Bằng cách chứng minh rằng tái lập trình phiên mã của nội mô do RUNX1 thúc đẩy đóng góp đáng kể vào xơ hóa và rối loạn chức năng cơ tim, đồng thời cho thấy ức chế RUNX1 bằng di truyền và dược lý có thể phục hồi chức năng nội mô và cơ tim, các phát hiện này mở đường cho những chiến lược điều trị đổi mới nhằm vào tín hiệu RUNX1 của nội mô trong các bệnh cơ tim xơ hóa. Việc chuyển các chất ức chế RUNX1 sang thử nghiệm lâm sàng có thể thay đổi căn bản cách xử trí bệnh cơ tim di truyền nguy cơ cao này.
Kinh phí và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu gốc được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ nghiên cứu từ nguồn học thuật và chính phủ, như Wu và cộng sự mô tả. Tác nhân dược lý Ro24-7429 được cung cấp bởi các đơn vị dược phẩm hợp tác. Cho đến nay chưa ghi nhận thử nghiệm lâm sàng nào được đăng ký cho các chất ức chế RUNX1 trong bệnh cơ tim LMNA, nhấn mạnh tính mới và tiềm năng chuyển dịch của hướng điều trị này.
Tài liệu tham khảo
- Wu D, Tripathi D, Manhas A, et al. RUNX1-driven endothelial-to-mesenchymal transition contributes to remodelling in LMNA cardiomyopathy. Eur Heart J. 2026 Aug 11; PMID: 42578927.
- Bisol et al. Role of Endothelial-to-Mesenchymal Transition in Cardiac Fibrosis. Front Cardiovasc Med. 2021;8:650024.
- Muchir A, Worman HJ. LMNA-Related Cardiomyopathies. Circ Res. 2021;128(4):567-577.
- Markwald RR, et al. Endothelial to Mesenchymal Transition: A Conduit for Cardiac Fibrosis Associated with Heart Disease. Front Cardiovasc Med. 2022;9:842067.