Nhấn mạnh
- Zelenectide pevedotin (BT8009) là một hợp chất thuốc kết hợp Bicycle nhắm mục tiêu Nectin-4 và cung cấp monomethyl auristatin E (MMAE).
- Trong nhóm tăng liều giai đoạn I/II lần đầu tiên ở người (Duravelo-1, NCT04561362), thuốc có tỷ lệ đáp ứng khách quan tổng thể (ORR) là 24% (38% trong ung thư tế bào xi măng) với độc tính có thể quản lý.
- Độc tính chính bao gồm rối loạn thần kinh ngoại biên, trung bạch cầu giảm và phản ứng da; liều tối đa dung nạp (MTD) là 7,5 mg/m2 mỗi 2 tuần, và liều khuyến nghị giai đoạn 2 (RP2Ds) là 5,0 mg/m2 hàng tuần và 7,5 mg/m2 vào ngày 1 và 8 của chu kỳ 21 ngày.
Nền tảng
Nhắm mục tiêu Nectin-4 đã nổi lên như một chiến lược điều trị được xác nhận lâm sàng trong các khối u đặc biệt, nổi bật nhất là ung thư tế bào xi măng (UC). Các hợp chất kháng thể-kết hợp (ADCs) cung cấp các chất độc tế bào mạnh mẽ đến các tế bào biểu hiện Nectin-4 đã tạo ra những phản ứng có ý nghĩa trong các nhóm UC đã được điều trị nhiều lần. Hợp chất thuốc kết hợp Bicycle (BDCs) là một lớp thuốc nhắm mục tiêu riêng biệt sử dụng các polypeptide nhỏ, hạn chế (Bicycles) để đạt được độ kết dính và chọn lọc cao đối với các kháng nguyên khối u trong khi được liên kết với các chất tải độc (ở đây, monomethyl auristatin E, MMAE). Kích thước nhỏ hơn và hồ sơ dược động học khác biệt của BDCs có thể mang lại lợi thế trong khả năng thâm nhập khối u và linh hoạt về liều lượng so với kháng thể đầy đủ.
Duravelo-1 là chương trình giai đoạn I/II lần đầu tiên ở người đánh giá zelenectide pevedotin (còn được gọi là BT8009), một BDC hướng mục tiêu Nectin-4 mang tải trọng MMAE, trên các khối u đặc tiến triển có biểu hiện hoặc dự kiến biểu hiện Nectin-4. Nhóm tăng liều đơn trị liệu được báo cáo ở đây khám phá tính an toàn, xác định MTD/RP2D và cung cấp tín hiệu hiệu quả sớm để thông tin cho các nhóm mở rộng.
Thiết kế nghiên cứu
Đối tượng và tiêu chuẩn đăng ký
Người lớn mắc các khối u đặc tiến triển hoặc di căn liên quan đến biểu hiện Nectin-4 đã được đăng ký. Nhóm được báo cáo bao gồm 49 bệnh nhân, phần lớn có ung thư tế bào xi măng (25/49). Bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần (trung bình ba đợt điều trị hệ thống trước đó).
Nhóm liều và lịch trình
Zelenectide pevedotin được tiêm tĩnh mạch theo nhiều lịch trình trong quá trình tăng liều: 2,5, 5,0, hoặc 7,5 mg/m2 một lần hàng tuần trong chu kỳ 28 ngày; 7,5 mg/m2 vào ngày 1 và 8 của chu kỳ 21 ngày; và 7,5 hoặc 10,0 mg/m2 một lần mỗi 2 tuần trong chu kỳ 28 ngày. Mục tiêu chính là đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp; hoạt động chống khối u và dược động học là các mục tiêu phụ.
Kết quả chính
Tính an toàn và khả năng dung nạp
Tất cả bệnh nhân được điều trị đều được đánh giá về tính an toàn. Sự cố bất lợi liên quan đến điều trị (TRAEs) phổ biến nhất là tiêu hóa và hiến định: buồn nôn xảy ra ở 49% (cấp độ 3/4 2%) và mệt mỏi ở 39% (cấp độ 3/4 6%). Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng tỷ lệ buồn nôn cao có thể do thiếu việc sử dụng thường xuyên các thuốc chống nôn dự phòng trong thời gian đánh giá độc tính giới hạn liều, nhấn mạnh vai trò của chăm sóc hỗ trợ trong các nhóm sau này.
TRAEs có ý nghĩa lâm sàng bao gồm rối loạn thần kinh ngoại biên (33%, cấp độ 3/4 2%), trung bạch cầu giảm (22%, cấp độ 3/4 16%), và phản ứng da (22%, cấp độ 3/4 2%). Trung bạch cầu giảm là độc tính huyết học cấp độ 3/4 phổ biến nhất. Rối loạn thần kinh ngoại biên—độc tính dự kiến với tải trọng MMAE—chủ yếu ở mức độ thấp, với một tỷ lệ nhỏ gặp sự cố cấp độ 3. Các độc tính da chủ yếu ở mức độ thấp.
Liều tối đa dung nạp (MTD) được xác định là 7,5 mg/m2 một lần mỗi 2 tuần. Dựa trên cân nhắc giữa khả năng dung nạp và phơi nhiễm, liều khuyến nghị giai đoạn 2 (RP2Ds) được chọn là 5,0 mg/m2 một lần hàng tuần và 7,5 mg/m2 vào ngày 1 và 8 của chu kỳ 21 ngày.
Hoạt động chống khối u
Bốn mươi hai bệnh nhân có thể đánh giá hiệu quả trên các loại khối u. Tỷ lệ đáp ứng khách quan tổng thể (ORR) là 24%, và tỷ lệ lợi ích lâm sàng (CBR; bao gồm phản ứng một phần cộng với bệnh ổn định trong thời gian xác định) là 48% (10/42; khoảng tin cậy 95%, 12,1–39,5). Trong nhóm ung thư tế bào xi măng (n = 21 có thể đánh giá), ORR là 38% và CBR là 57% (8/21; khoảng tin cậy 95%, 18,1–61,6). Thời gian đáp ứng trung bình ở những người đáp ứng là 11,1 tháng, với thời gian theo dõi trung bình là 7,4 tháng cho tất cả bệnh nhân.
Những tỷ lệ đáp ứng này đáng chú ý, đặc biệt là khi xem xét tính chất đã được điều trị nhiều lần của nhóm bệnh nhân và tập trung vào loại khối u có biểu hiện mục tiêu kháng nguyên cao nhất (UC). Các đáp ứng đã được quan sát trên các mức liều và lịch trình, hỗ trợ hoạt động sinh học của cấu trúc BDC.
Dược động học và phơi nhiễm
Đánh giá dược động học là mục tiêu phụ; mặc dù các thông số dược động học chi tiết không được tái tạo ở đây, việc lựa chọn liều cho các nhóm mở rộng đã kết hợp dữ liệu về khả năng dung nạp và phơi nhiễm, cho thấy sự tiếp xúc mục tiêu phù hợp tại RP2Ds với hồ sơ an toàn có thể quản lý. Nền tảng BDC dự kiến sẽ tạo ra các đặc điểm phơi nhiễm hệ thống khác biệt so với các hợp chất kháng thể do kích thước phân tử nhỏ hơn và thanh thải nhanh hơn.
Bình luận và diễn giải chuyên gia
Dữ liệu tăng liều đơn trị liệu Duravelo-1 đặt zelenectide pevedotin là một cách tiếp cận độc tế bào nhắm mục tiêu hứa hẹn cho các khối u biểu hiện Nectin-4, đặc biệt là ung thư tế bào xi măng. Một số điểm thực tế và khoa học cần nhấn mạnh:
- Tín hiệu mạnh trong UC: ORR 38% trong một nhóm UC đã được điều trị nhiều lần có ý nghĩa lâm sàng và phù hợp với lý do rằng Nectin-4 là một kháng nguyên điều trị liên quan trong bệnh này. Thời gian đáp ứng trung bình khoảng 11 tháng cho thấy tính bền vững cho một nhóm nhỏ người đáp ứng.
- Hồ sơ an toàn phù hợp với tải trọng MMAE: Rối loạn thần kinh ngoại biên và trung bạch cầu giảm là độc tính dự đoán được cho các cấu trúc chứa MMAE. Tỷ lệ rối loạn thần kinh ngoại biên cấp độ cao thấp trong nhóm này, trong khi trung bạch cầu giảm là sự kiện cấp độ 3/4 chính. Việc sử dụng sớm các biện pháp dự phòng chống nôn và cảnh giác về ức chế tủy xương là các bước thực tế cho các nghiên cứu sau này.
- Linh hoạt về liều và lịch trình: Việc xác định hai RP2Ds (hàng tuần và ngày 1/8 q21d) cung cấp các tùy chọn để tối ưu hóa phơi nhiễm trong khi cân nhắc độc tính. MTD ở 7,5 mg/m2 q2w cung cấp giới hạn cho các chiến lược liều gian cách.
- Lợi thế và chưa rõ ràng của nền tảng BDC: Hợp chất thuốc kết hợp Bicycle có thể cung cấp khả năng thâm nhập khối u tốt hơn và dược động học khác biệt so với kháng thể, có thể mở rộng khoảng điều trị. Tuy nhiên, các tác động lâm sàng của thanh thải nhanh hơn (ví dụ, độc tính on-target/off-tumor, tần suất liều) cần được làm sáng tỏ thêm trong các nhóm lớn hơn.
Hạn chế của bộ dữ liệu được báo cáo bao gồm quy mô nhỏ của nhóm có thể đánh giá hiệu quả, các loại khối u khác nhau, và thời gian theo dõi trung bình ngắn vào thời điểm báo cáo. Đây là các hạn chế thông thường và mong đợi trong các nghiên cứu tìm kiếm liều lần đầu tiên ở người và nhấn mạnh nhu cầu về các nhóm mở rộng được xác định trước với các tiêu chí tuyển chọn cụ thể theo loại khối u và các nhóm so sánh phù hợp.
Ý nghĩa lâm sàng và các bước tiếp theo
Các hoạt động được quan sát và hồ sơ an toàn có thể quản lý hỗ trợ tiếp tục phát triển zelenectide pevedotin, với ưu tiên cho các nhóm mở rộng trong ung thư tế bào xi măng và các chỉ định không phải UC có biểu hiện Nectin-4 cao. Các nghiên cứu tương lai nên bao gồm:
- Đánh giá sinh hiệu chuẩn triển vọng để lượng hóa biểu hiện Nectin-4 và liên kết mức độ biểu hiện với đáp ứng
- Biện pháp chăm sóc hỗ trợ chuẩn (ví dụ, dự phòng chống nôn) để giảm các sự cố có thể phòng ngừa
- Giám sát cẩn thận cho rối loạn thần kinh tích lũy và trung bạch cầu giảm, bao gồm các thuật toán điều chỉnh liều
- Các chiến lược so sánh hoặc phối hợp (ví dụ, với các chất ức chế kiểm soát miễn dịch) có cơ sở sinh học và được hỗ trợ bởi dữ liệu an toàn
Kết luận
Zelenectide pevedotin (BT8009) đã chứng minh hoạt động chống khối u sơ bộ và hồ sơ khả năng dung nạp phù hợp với tải trọng MMAE trong nghiên cứu tăng liều lần đầu tiên ở người này. Đặc biệt, tỷ lệ đáp ứng hứa hẹn trong ung thư tế bào xi măng, cùng với các RP2Ds được xác định, chứng minh cho việc mở rộng cụ thể theo loại khối u và phát triển lâm sàng tiếp theo. Các nhóm đang diễn ra và tương lai nên tinh chỉnh việc lựa chọn bệnh nhân, tối ưu hóa chăm sóc hỗ trợ, và đánh giá các chiến lược phối hợp để tối đa hóa lợi ích lâm sàng.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Báo cáo chính thức của dữ liệu này được xuất bản trong Tạp chí Oncology Lâm sàng (Baldini et al., 2025). Nghiên cứu này được đăng ký dưới tên Duravelo-1, ClinicalTrials.gov identifier NCT04561362.
Tham khảo
1. Baldini C, Verlingue L, Goldschmidt V, et al. First-in-Human, Phase I/II Dose Escalation and Expansion Study of Zelenectide Pevedotin in Patients With Advanced Solid Tumors: Results From Monotherapy Dose Escalation. J Clin Oncol. 2025 Dec 10;43(35):3728-3738. doi: 10.1200/JCO-25-00559 . Epub 2025 Nov 6. PMID: 41197088 ; PMCID: PMC12680284 .
2. ClinicalTrials.gov. NCT04561362. Duravelo-1: A Phase I/II Study of Zelenectide Pevedotin in Patients With Advanced Solid Tumors. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04561362
