Giới thiệu: Sự giao thoa giữa béo phì và tăng huyết áp
Tỷ lệ mắc béo phì và tăng huyết áp trên toàn cầu tiếp tục tăng cùng nhau, tạo ra rủi ro đồng thời cho bệnh tim mạch, đột quỵ và bệnh thận mạn tính. Mặc dù các sửa đổi lối sống vẫn là nền tảng của quản lý, nhưng các yếu tố sinh lý gây ra tăng huyết áp liên quan đến béo phì—bao gồm sự hoạt hóa quá mức của hệ thần kinh giao cảm, sự rối loạn của hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) và sự nén ép vật lý của thận—thường đòi hỏi can thiệp bằng thuốc. Sự xuất hiện của các chất kích thích thụ thể peptide giống glucagon-1 (GLP-1 RAs) đã cách mạng hóa việc điều trị béo phì, nhưng việc tìm kiếm các sự kết hợp mạnh mẽ hơn nhằm giải quyết các thông số chuyển hóa và huyết động cùng lúc vẫn đang tiếp diễn. Thử nghiệm REDEFINE 1, đánh giá sự kết hợp liều cố định của semaglutide và cagrilintide (CagriSema), đại diện cho một bước ngoặt quan trọng trong sự tiến hóa này. Phân tích này tập trung vào cách liệu pháp kết hợp này ảnh hưởng đến huyết áp, một chỉ số quan trọng cho các kết quả tim mạch dài hạn.
Thử nghiệm REDEFINE 1: Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
REDEFINE 1 là một thử nghiệm giai đoạn 3a, kéo dài 68 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược và có nhóm đối chứng hoạt chất. Nghiên cứu đã tuyển chọn 3.417 người lớn hoặc thừa cân (BMI ≥27 kg/m2 với ít nhất một bệnh lý liên quan đến cân nặng) hoặc béo phì (BMI ≥30 kg/m2). Điều quan trọng là, những người tham gia mắc bệnh tiểu đường type 2 bị loại trừ để cô lập hiệu ứng của thuốc đối với cân nặng và huyết áp mà không có biến số làm nhiễu của việc kiểm soát đường huyết và sự dao động độ nhạy insulin phổ biến trong dân số mắc bệnh tiểu đường.
Nhóm ngẫu nhiên và can thiệp
Người tham gia được ngẫu nhiên hóa thành bốn nhóm riêng biệt: CagriSema (2,4 mg semaglutide và 2,4 mg cagrilintide), đơn trị liệu semaglutide 2,4 mg, đơn trị liệu cagrilintide 2,4 mg và nhóm giả dược. Tất cả người tham gia đều nhận được can thiệp lối sống kèm theo bao gồm tư vấn về chế độ ăn uống và tập luyện. Mục tiêu chính của nghiên cứu REDEFINE 1 rộng rãi hơn là giảm cân, nhưng phân tích phụ và sau hoc cụ thể này tập trung vào hiệu quả chống tăng huyết áp của liệu pháp kết hợp so với giả dược và các thành phần riêng lẻ của nó.
Giảm huyết áp toàn diện: Kết quả chính và phụ
Kết quả từ phân tích tuần 68 cho thấy sự giảm huyết áp sâu và có ý nghĩa lâm sàng ở những người được điều trị bằng CagriSema. Sự giảm trung bình huyết áp tâm thu (SBP) ở nhóm CagriSema là 10,9 mmHg, so với 2,8 mmHg ở nhóm giả dược. Huyết áp tâm trương (DBP) cũng theo xu hướng tương tự, với sự giảm 5,4 mmHg ở nhóm CagriSema so với 1,7 mmHg ở nhóm giả dược.
Đạt mục tiêu
Những con số này đặc biệt ấn tượng khi so sánh với các đơn trị liệu chống tăng huyết áp tiêu chuẩn, thường mang lại sự giảm SBP từ 7 đến 10 mmHg. Thực tế là một loại thuốc giảm cân có thể đạt được những con số này gợi ý một cơ chế tác động kép vượt xa việc hạn chế calo đơn thuần. Hơn nữa, tỷ lệ người tham gia đạt mục tiêu huyết áp (được xác định bởi các hướng dẫn lâm sàng) gần gấp đôi ở nhóm CagriSema (63,0%) so với nhóm giả dược (32,0%). Điều này nhấn mạnh tiềm năng của CagriSema trong việc cải thiện tình trạng kiểm soát huyết áp không tối ưu ở những bệnh nhân đang sử dụng các phác đồ tiêu chuẩn.
Hiệu quả trong tăng huyết áp kháng trị và các nhóm nguy cơ cao
Một trong những khía cạnh đáng chú ý nhất của phân tích này là hiệu suất của CagriSema ở những người tham gia mắc tăng huyết áp kháng trị. Tăng huyết áp kháng trị—được xác định là huyết áp vẫn vượt quá mục tiêu mặc dù sử dụng ba loại thuốc chống tăng huyết áp—đặt ra một thách thức lâm sàng đáng kể và thường đi kèm với tổn thương cơ quan cuối cùng. Trong nhóm REDEFINE 1, 167 người tham gia đáp ứng tiêu chí tăng huyết áp kháng trị ở thời điểm cơ bản.
Trong nhóm nguy cơ cao này, 42,0% những người được ngẫu nhiên hóa vào nhóm CagriSema đạt mục tiêu huyết áp ở tuần 68, so với 29,3% ở nhóm giả dược. Mặc dù tỷ lệ cược là 1,7 (KTC 95%, 0,7-4,4) không đạt ý nghĩa thống kê truyền thống do kích thước mẫu nhỏ của nhóm này cụ thể, nhưng hướng lâm sàng là rất đáng khích lệ. Điều này gợi ý rằng CagriSema có thể cung cấp một con đường điều trị bổ sung cho những bệnh nhân đã khó khăn trong việc quản lý bằng các lợi tiểu truyền thống, ức chế men chuyển (ACE) hoặc chặn kênh canxi.
Sự tác động lâm sàng: Giảm thuốc và giảm polypharmacy
Trong y học hiện đại, gánh nặng của polypharmacy là một mối quan tâm ngày càng tăng, đặc biệt là đối với bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa có thể đang sử dụng nhiều viên thuốc để kiểm soát glucose, lipid và huyết áp. Thử nghiệm REDEFINE 1 cung cấp bằng chứng thuyết phục về tiềm năng của việc giảm thuốc.
Giảm liều thuốc
Trong số những người tham gia đang sử dụng thuốc chống tăng huyết áp ở đầu nghiên cứu, 39,6% những người ở nhóm CagriSema có thể giảm liều hoặc ngừng hoàn toàn các thuốc huyết áp của họ vào tuần 68. Trái lại, chỉ có 18,8% nhóm giả dược đạt được giảm tương tự. Kết quả này có giá trị to lớn đối với các bác sĩ lâm sàng và các chuyên gia chính sách y tế, vì nó chỉ ra một mô hình điều trị có thể đơn giản hóa các phác đồ thuốc trong khi cải thiện sức khỏe tim mạch tổng thể. Giảm gánh nặng thuốc không chỉ cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân mà còn tăng cường tuân thủ thuốc dài hạn.
Nhận biết cơ chế: Tại sao sự kết hợp này hiệu quả
Tác dụng hiệp đồng của semaglutide và cagrilintide là trung tâm của những phát hiện này. Semaglutide, một chất kích thích thụ thể peptide giống glucagon-1 (GLP-1 RA), được biết đến với việc thúc đẩy giảm cân thông qua việc làm chậm sự rỗng dạ dày và tăng cảm giác no. Tuy nhiên, các thụ thể GLP-1 cũng có mặt trong cơ tim nhĩ và mạch máu, nơi chúng có thể thúc đẩy sự đào thải natri và giãn mạch. Hơn nữa, việc giảm cân tự thân giảm sự nén ép cơ học của thận do mỡ nội tạng, điều này làm giảm sự kích hoạt của hệ renin-angiotensin-aldosterone nội thận.
Cagrilintide, một chất tương tự amylin tác động lâu dài, bổ sung cho điều này bằng cách tác động lên các đường dẫn thần kinh nội tiết riêng biệt để ức chế cảm giác đói và cải thiện chuyển hóa glucose. Các chất tương tự amylin cũng đã được chứng minh là ảnh hưởng đến sự lưu thông giao cảm và sức đề kháng ngoại biên. Khi kết hợp, hai chất này có thể giảm huyết áp thông qua sự kết hợp của việc giảm cân đáng kể (giảm áp lực cơ học và viêm do mỡ nội tạng) và tác động trực tiếp lên hệ tim mạch và thận. Sự giảm 10,9 mmHg trong SBP lớn hơn so với những gì thường thấy với đơn trị liệu semaglutide, cho thấy cagrilintide mang lại lợi ích huyết động cộng thêm.
Bình luận chuyên gia và giới hạn thực tế
Các chuyên gia y tế lưu ý rằng hiệu quả giảm huyết áp của CagriSema dường như lớn hơn so với những gì dự đoán từ việc giảm cân đơn thuần. Thành phần giảm huyết áp độc lập với cân nặng này là chủ đề nghiên cứu gay gắt. Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng cũng phải luôn cảnh giác về an toàn. Mặc dù thử nghiệm đã cho thấy lợi ích đáng kể, nhưng việc giảm huyết áp nhanh chóng ở những bệnh nhân đang dùng nhiều thuốc chống tăng huyết áp đòi hỏi giám sát cẩn thận để tránh hạ huyết áp triệu chứng hoặc ngất trong giai đoạn điều chỉnh liều.
Giới hạn của nghiên cứu
Hơn nữa, mặc dù dữ liệu về tăng huyết áp kháng trị là hứa hẹn, nhưng nghiên cứu chưa được thiết kế chính xác để đánh giá nhóm này. Các thử nghiệm trong tương lai cụ thể nhắm vào tăng huyết áp kháng trị trong bối cảnh béo phì cần thiết để xác nhận những kết quả này. Cũng còn câu hỏi về tính bền vững dài hạn; giống như tất cả các biện pháp điều trị béo phì, việc duy trì lợi ích huyết áp có thể phụ thuộc vào sự tuân thủ thuốc dài hạn. Khả năng tổng quát hóa cho bệnh nhân mắc suy thận nặng hoặc những người mắc suy tim tiến triển rất nặng cũng cần được làm rõ thêm.
Kết luận: Một mô hình mới trong chăm sóc chuyển hóa-tim mạch
Phân tích REDEFINE 1 xác định CagriSema không chỉ là một công cụ mạnh mẽ cho việc quản lý cân nặng, mà còn là một liệu pháp giảm nguy cơ tim mạch toàn diện. Bằng cách giảm đáng kể huyết áp và cho phép giảm các thuốc kèm theo, CagriSema giải quyết các thành phần cốt lõi của hội chứng chuyển hóa. Đối với các bác sĩ lâm sàng, điều này có nghĩa là một sự chuyển dịch hướng tới các chiến lược điều trị toàn diện hơn, nơi một can thiệp đơn có thể mang lại lợi ích đa cơ quan. Khi chúng ta tiến gần hơn đến việc sử dụng lâm sàng của sự kết hợp này, vai trò của nó trong phòng ngừa sơ cấp và thứ cấp các sự kiện tim mạch sẽ chắc chắn trở thành điểm tập trung của thực hành dựa trên bằng chứng.
Quỹ tài trợ và đăng ký
Thử nghiệm REDEFINE 1 được tài trợ bởi Novo Nordisk. Thử nghiệm đã đăng ký tại clinicaltrials.gov với số nhận dạng duy nhất NCT05567796.
Tài liệu tham khảo
1. Verma S, Böttcher M, Brown P, Dicker D, Rubino D, Sbraccia P, Sharma AM, Smedegaard L, Sørrig R, Garvey WT. CagriSema Reduces Blood Pressure in Adults With Overweight or Obesity: REDEFINE 1. Hypertension. 2026 Feb;83(2):e26055. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.26055.
2. Knop FK, et al. The role of amylin and GLP-1 receptor agonists in obesity management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023.
3. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1001.
