Nền Tảng Nghiên Cứu và Gánh Nặng Bệnh Lý
Xơ vữa động mạch là một bệnh mạch máu liên quan đến tuổi tác phổ biến, đặc trưng bởi sự hình thành mảng trong thành động mạch, dẫn đến hẹp mạch và giảm lưu lượng máu. Một trong những dấu hiệu bệnh lý chính của xơ vữa động mạch là sự lão hóa của tế bào cơ trơn mạch máu (VSMCs), điều này làm tăng tốc tái tạo bệnh lý, tăng độ cứng của mạch và làm trầm trọng thêm nguy cơ tim mạch. Mặc dù đã có những tiến bộ trong việc quản lý các yếu tố nguy cơ truyền thống như huyết áp cao và rối loạn lipid máu, nhưng các liệu pháp hiệu quả cụ thể nhằm vào lão hóa mạch máu vẫn còn thiếu. Do đó, làm rõ các cơ chế phân tử tiềm ẩn sự lão hóa của VSMCs và xác định các phương pháp điều trị để bảo vệ các tế bào này khỏi lão hóa có thể cung cấp các hướng tiếp cận mới để phòng ngừa và điều trị bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch.
Thiết Kế Nghiên Cứu
Một nhóm đa ngành do Giáo sư Trương Củng Tài từ Khoa Geriatrics tại Bệnh viện Đồng Tế, Đại học Khoa học và Công nghệ Hoa Trung, dẫn đầu, đã tiến hành một cuộc điều tra toàn diện bao gồm phân tích RNA đơn tế bào, phân tích mẫu lâm sàng, sinh học phân tử cơ chế, sàng lọc dược phẩm tính toán và thí nghiệm mô hình động vật. Nghiên cứu sử dụng chuột chia theo độ tuổi và mẫu lâm sàng của con người để khám phá các mô hình biểu hiện và vai trò chức năng của yếu tố chuyển bản ATF3 trong VSMCs trong quá trình tiến triển xơ vữa động mạch. Ngoài ra, thông qua sàng lọc ảo kết hợp với mô phỏng động lực học phân tử, nhóm đã tìm kiếm các loại thuốc đã được chấp thuận lâm sàng có khả năng điều chỉnh các đường dẫn ATF3. Cuối cùng, hiệu quả chức năng của thuốc ứng cử viên, trazosin — một loại thuốc chống huyết áp — đã được đánh giá trong mô hình chuột SAMP8 có tốc độ lão hóa nhanh.
Kết Quả Chính
1. Giảm Biểu Hiện ATF3 trong Xơ Vữa Động Mạch và Tế Bào Mạch Máu Lão Hóa
Phân tích RNA đơn tế bào và mẫu lâm sàng đã tiết lộ sự giảm đáng kể biểu hiện ATF3 trong VSMCs trong quá trình tiến triển xơ vữa động mạch, tương quan chặt chẽ với các dấu hiệu lão hóa tế bào. Chuột chia theo độ tuổi cho thấy sự giảm đồng thời của mRNA và protein Atf3 trong mạch máu, khẳng định ATF3 là một điều hòa viên quan trọng của sự lão hóa VSMCs.
2. ATF3 Điều Hòa Tự Nuốt Qua Kích Hoạt Biểu Diễn Gen Atg7
Các nghiên cứu cơ chế đã chứng minh rằng ATF3 gắn kết cụ thể vào vùng điều hòa của gen Atg7, một gen enzyme tự nuốt quan trọng, tăng cường hoạt động biểu diễn gen. Ngược lại, protein ATG7 trong chất keo trực tiếp tương tác với ATF3, thiết lập một vòng phản hồi tích cực duy trì dòng chảy tự nuốt. Trục điều hòa này đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì chức năng VSMCs và trì hoãn lão hóa.
3. Sửa Đổi và Điều Hòa Bán Dẫn mRNA Atf3 ở Mức Sau Biểu Diễn Gen
Nghiên cứu đã phát hiện sự tăng methylation m6A tại vị trí adenosine thứ 1627 của mRNA Atf3 trong VSMCs lão hóa. Sự sửa đổi này được nhận biết bởi protein đọc m6A YTHDF2, thúc đẩy sự phân hủy mRNA. Do đó, sự tăng methylation m6A góp phần làm giảm biểu hiện ATF3 khi lão hóa.
4. Trazosin Can Thiệp vào Sự Tương Tác Giữa YTHDF2 và mRNA Atf3 để Stabilize ATF3
Sử dụng sàng lọc ảo và mô phỏng động lực học phân tử, trazosin đã được xác định là có khả năng giảm khả năng gắn kết giữa YTHDF2 và mRNA Atf3. Các bài kiểm tra chức năng đã xác nhận rằng việc điều trị bằng liều thấp trazosin ổn định biểu hiện ATF3 bằng cách giảm sự phân hủy mRNA bị sửa đổi m6A.
5. Hiệu Quả Lâm Sàng Của Trazosin trong Lão Hóa Mạch Máu và Xơ Vữa Động Mạch
Trong chuột SAMP8 lão hóa, việc sử dụng liều thấp trazosin đã giảm đáng kể độ cứng động mạch, làm chậm sự lão hóa của VSMCs và làm chậm tiến triển của mảng xơ vữa. Quan trọng hơn, các hiệu ứng bảo vệ mạch máu này xảy ra độc lập với việc giảm huyết áp, thay vì được quy cho sự kích hoạt của trục ATF3-ATG7-tự nuốt.
Bình Luận Chuyên Gia
Các kết quả từ Trương et al. đại diện cho một bước tiến dịch thuật thuyết phục liên kết lão hóa mạch máu với việc điều hòa tự nuốt thông qua các cơ chế chuyển bản và epitranscriptomic. Việc xác định sự giảm biểu hiện ATF3 là một cơ chế thúc đẩy sự lão hóa của VSMCs, cùng với việc đưa thuốc chống huyết áp đã được thiết lập, trazosin, để khôi phục con đường này, là một minh họa tinh tế của nghiên cứu từ phòng thí nghiệm đến giường bệnh. Như đã ghi nhận bởi các chuyên gia hàng đầu bao gồm Giáo sư Lý Kiến từ Viện Geriatrics Bắc Kinh và Giáo sư Điền Tiểu Ly từ Đại học Nam Xương, công trình này là một ví dụ điển hình về chuỗi nghiên cứu dịch thuật đầy đủ: phát hiện cơ chế, sàng lọc thuốc, tối ưu hóa liều lượng và xác nhận lâm sàng.
Tuy nhiên, cần phải xem xét các hạn chế tiềm ẩn. Sự an toàn lâu dài của liều thấp trazosin cụ thể cho lão hóa mạch máu cần được đánh giá lâm sàng thêm, đặc biệt là trong các quần thể bệnh nhân đa dạng. Hơn nữa, độ đặc hiệu chính xác của sự điều hòa tự nuốt do ATF3 trong các mạch máu khác nhau và sự tương tác của nó với các con đường lão hóa khác xứng đáng được nghiên cứu thêm.
Kết Luận
Nghiên cứu đột phá này xác định yếu tố chuyển bản ATF3 là một điều hòa viên trung tâm của sự lão hóa tế bào cơ trơn mạch máu và xơ vữa động mạch. Việc phát hiện rằng liều thấp trazosin ổn định biểu hiện ATF3 thông qua việc can thiệp vào sự phân hủy mRNA bị sửa đổi m6A và do đó kích hoạt lại trục ATF3-ATG7-tự nuốt cung cấp một chiến lược điều trị mới. Đưa một loại thuốc chống huyết áp hiện có với hồ sơ an toàn đã được xác định rõ ràng vào sử dụng để trì hoãn lão hóa mạch máu có thể ảnh hưởng đáng kể đến quản lý lâm sàng các bệnh tim mạch ở người già. Các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai là cần thiết để xác lập hiệu quả và xác định các nhóm bệnh nhân có khả năng được hưởng lợi nhiều nhất. Nghiên cứu này không chỉ làm sâu sắc thêm hiểu biết về các cơ chế lão hóa mạch máu mà còn mở ra các hướng tiếp cận mới hướng tới can thiệp điều trị nhắm vào sự lão hóa tế bào và xơ vữa động mạch.
Tham Khảo
1. Zhang C, Nie H, Ji T, Yan J, Zhang C. Transcription factor ATF3 regulates vascular smooth muscle cell senescence and atherosclerosis via autophagy. Advanced Science. 2024;XXX:XXX-XXX.
2. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-217.
3. Ryter SW, Cloonan SM, Choi AM. Autophagy: a critical regulator of cellular metabolism and homeostasis. Molecular Cells. 2013;35(4):293-305.
4. Yang Y, Hsu PJ, Chen YS, Yang YG. Dynamic transcriptomic m6A decoration: writers, erasers, readers and functions in RNA metabolism. Cell Research. 2018;28(6):616-624.
5. Yang Q, Li J, Yang X, et al. m6A reader protein YTHDF2 suppresses vascular smooth muscle cell proliferation and senescence in aging-related vascular disease. Aging Cell. 2023;22(4):e13792.
6. Lee SR, Park EJ, Kim MY et al. Trazosin ameliorates hypertension and vascular remodeling: beyond its alpha-blocking effects. Biomed Pharmacother. 2018;97:54-62.
