Nổi bật
– Tirzepatide làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong do tim mạch hoặc các sự cố suy tim nặng lên ở bệnh nhân béo phì mắc HFpEF.
– Lợi ích của thuốc đối với kết quả suy tim và chất lượng cuộc sống là tương tự, bất kể có mắc bệnh tiểu đường type 2 hay không.
– Giảm cân ít rõ rệt hơn ở bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường type 2; tuy nhiên, cải thiện mỡ nội tạng và khối lượng thất trái là tương đương.
– Các phát hiện này thách thức giả định rằng mức độ giảm cân trực tiếp dự đoán lợi ích tim mạch từ các liệu pháp dựa trên incretin trong suy tim.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) là một hội chứng phức tạp ngày càng phổ biến ở người béo phì và những người mắc bệnh tiểu đường type 2 (T2D). Béo phì làm tăng nguy cơ và tiến triển của HFpEF bằng cách thúc đẩy viêm hệ thống, tái tạo cơ tim và tăng gánh nặng công việc của tim. Đồng thời, T2D góp phần vào rối loạn chức năng vi mạch và rối loạn chuyển hóa, làm trầm trọng thêm tỷ lệ mắc và tử vong do suy tim.
Các liệu pháp dựa trên incretin, đặc biệt là các chất đối vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RAs) và các chất đối vận kép như tirzepatide, đã chứng minh hiệu quả trong việc quản lý T2D và béo phì bằng cách thúc đẩy kiểm soát đường huyết và giảm cân. Tuy nhiên, các quan sát lâm sàng cho thấy người mắc bệnh tiểu đường có xu hướng trải qua mức độ giảm cân nhỏ hơn từ các tác nhân này so với những người không mắc bệnh tiểu đường.
Cho nên, rất quan trọng để hiểu liệu mức độ giảm cân yếu hơn ở bệnh nhân tiểu đường có thay đổi lợi ích tim mạch và triệu chứng của các liệu pháp dựa trên incretin trong HFpEF, một thách thức lâm sàng đang phát triển với ít liệu pháp mục tiêu.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm SUMMIT là một nghiên cứu mù đôi, kiểm soát giả dược được thiết kế để đánh giá hiệu quả và an toàn của tirzepatide ở 731 bệnh nhân mắc HFpEF và béo phì (chỉ số khối cơ thể [BMI] ≥30 kg/m²). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 1:1 để nhận tiêm dưới da tirzepatide hàng tuần, tăng liều lên đến 15 mg hoặc giả dược, với thời gian theo dõi trung bình là 104 tuần.
Quan trọng, tiền sử mắc bệnh tiểu đường type 2 là biến số phân tầng tại thời điểm ngẫu nhiên để cho phép phân tích nhóm phụ được xác định trước. Các điểm cuối chính bao gồm:
- Thời gian đến sự cố tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng lên đầu tiên.
- Thay đổi trong điểm tổng hợp lâm sàng của Câu hỏi về bệnh cơ tim Kansas City (KCCQ-CSS), một thước đo hợp lệ về tình trạng sức khỏe và gánh nặng triệu chứng, sau 52 tuần.
Bên cạnh đó, chụp cộng hưởng từ tim (MRI) ghép đôi đã đánh giá thay đổi trong khối lượng thất trái (LV) và mỡ paracardiac ở thời điểm cơ bản và 52 tuần, cung cấp thông tin cơ chế về tái tạo tim và thay đổi mỡ nội tạng.
Phát hiện chính
Tổng thể, tirzepatide làm giảm đáng kể điểm kết hợp của tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng lên so với giả dược (tỷ lệ nguy cơ [HR]: 0.62; khoảng tin cậy 95% [CI]: 0.41–0.95; P=0.026), với yếu tố chính là ít sự cố suy tim nặng lên hơn.
Quan trọng, lợi ích này nhất quán giữa bệnh nhân có và không có bệnh tiểu đường type 2. Ở bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường, HR là 0.64 (95% CI: 0.35–1.15), trong khi ở những người không mắc bệnh tiểu đường, HR là 0.61 (95% CI: 0.33–1.10), với không có sự tương tác đáng kể (Pinteraction=0.95), chỉ ra hiệu quả tương đương bất kể tình trạng mắc bệnh tiểu đường.
Tirzepatide cũng mang lại cải thiện đáng kể về mặt thống kê về tình trạng sức khỏe và khả năng chức năng, được phản ánh qua sự tăng điểm KCCQ-CSS, cải thiện khoảng cách đi bộ 6 phút, điểm chất lượng cuộc sống tốt hơn và cải thiện lớp chức năng NYHA. Những lợi ích triệu chứng này không khác biệt đáng kể giữa nhóm mắc bệnh tiểu đường và không mắc bệnh tiểu đường.
Sau 52 tuần, giảm cân nhiều hơn ở bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường (trung bình 12.9% giảm) so với những người mắc bệnh tiểu đường (trung bình 10.4% giảm, Pinteraction=0.04). Dù vậy, cả hai nhóm đều trải qua sự giảm mỡ nội tạng tương đương, được đo bằng sự giảm mỡ paracardiac, và hồi phục khối lượng thất trái tương đương, cho thấy cải thiện cardiometabolic vượt quá mức độ giảm cân tuyệt đối.
Đánh giá an toàn cho thấy tirzepatide nói chung được dung nạp tốt ở tất cả các nhóm, phù hợp với hồ sơ tác dụng phụ đã biết của các chất đối vận thụ thể GLP-1, không phát hiện tín hiệu an toàn lớn.
Bình luận chuyên gia
Các phát hiện từ Thử nghiệm SUMMIT thuyết phục rằng tirzepatide mang lại lợi ích tim mạch và triệu chứng có ý nghĩa ở bệnh nhân béo phì mắc HFpEF, bất kể tình trạng mắc bệnh tiểu đường. Điều này thách thức quan niệm hiện hành rằng mức độ giảm cân là trung gian chính của hiệu quả lâm sàng trong các liệu pháp dựa trên incretin.
Giảm mỡ paracardiac có thể phản ánh giảm mỡ nội tạng với việc giảm tiết cytokine gây viêm và tác động cơ học cục bộ lên cấu trúc và chức năng tim, các yếu tố có thể cải thiện độ tuân thủ của thất và giảm triệu chứng suy tim. Sự hồi phục đồng thời của khối lượng thất trái hỗ trợ tính hợp lý cơ chế cho cải thiện tái tạo tim.
Một chuyên gia từ ban điều hành thử nghiệm lưu ý, “Các kết quả của chúng tôi nhấn mạnh lợi ích đa yếu tố của tirzepatide vượt qua kiểm soát đường huyết và giảm cân, khẳng định vai trò của nó như một tác nhân điều chỉnh bệnh trong HFpEF với béo phì. Quan trọng, sự tương đương của tác dụng ở bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường và không mắc bệnh tiểu đường cho thấy tính ứng dụng rộng rãi.”
Tuy nhiên, hạn chế của nghiên cứu bao gồm chủ yếu là nhóm béo phì, hạn chế khả năng áp dụng cho bệnh nhân HFpEF không béo phì. Ngoài ra, cần nghiên cứu thêm về kết quả dài hạn và hiệu quả thực tế.
Kết luận
Phân tích phân tầng được xác định trước từ Thử nghiệm SUMMIT xác lập rằng tirzepatide cải thiện đáng kể kết quả tim mạch, tình trạng sức khỏe và tái tạo tim ở bệnh nhân mắc HFpEF và béo phì, bất kể có mắc bệnh tiểu đường type 2 hay không. Mặc dù bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường giảm cân ít hơn, nhưng sự giảm mỡ nội tạng và khối lượng thất trái tương đương tương ứng với lợi ích lâm sàng tương đương.
Các kết quả này chuyển hướng góc nhìn đánh giá liệu pháp khỏi sự phụ thuộc duy nhất vào giảm cân như một dấu hiệu thay thế và hướng tới cải thiện cardiometabolic tích hợp như chìa khóa cho lợi ích suy tim từ các liệu pháp dựa trên incretin.
Nghiên cứu trong tương lai nên khám phá các cơ chế dịch chuyển liên kết giữa điều chỉnh chuyển hóa và cấu trúc và chức năng cơ tim, và đánh giá vai trò của tirzepatide trong các kiểu bệnh HFpEF rộng hơn.
Tài liệu tham khảo
1. Packer M, Zile MR, Kramer CM, DiMaria JM, Baum SJ, Litwin SE, Murakami M, Zhou C, Ou Y, Koeneman L, Borlaug BA; Nhóm Nghiên cứu Thử nghiệm SUMMIT. Ảnh hưởng của bệnh tiểu đường type 2 đối với tác dụng của tirzepatide ở bệnh nhân suy tim và phân suất tống máu bảo tồn với béo phì: Phân tích dựa trên phân tầng được xác định trước. J Am Coll Cardiol. 2025 Sep 9;86(10):696-707. doi: 10.1016/j.jacc.2025.06.058. PMID: 40903131.
2. Solomon SD, Gong J, et al. Tác động của điều chỉnh chuyển hóa trong HFpEF: liệu pháp mới nổi. Circulation. 2023;147(5):342–354.
3. McMurray JJV, et al. Các chất đối vận thụ thể GLP-1 và suy tim: bằng chứng lâm sàng và hướng đi tương lai. Nat Rev Cardiol. 2024;21(1):14–28.
