Những điểm nổi bật
• Khối u kép TIGIT và PD-1 với domvanalimab và zimberelimab thêm vào FOLFOX đã tạo ra tỷ lệ đáp ứng khách quan được xác nhận (ORR) là 59% ở bệnh nhân chưa được điều trị trước đó mắc ung thư dạ dày, giao điểm dạ dày-thực quản (GEJ) hoặc thực quản HER2 âm tính (n=41).
• Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 12,9 tháng và thời gian sống trung bình (OS) là 26,7 tháng trong nhóm nghiên cứu; các đáp ứng cao hơn ở khối u PD-L1 dương tính.
• Sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAEs) xảy ra ở 27% bệnh nhân; an toàn tổng thể phù hợp với độc tính đã biết của chống PD-1 cộng hóa chất bạch kim.
Nền tảng và nhu cầu chưa được đáp ứng
Ung thư dạ dày và giao điểm dạ dày-thực quản vẫn là những bệnh ung thư hung hãn với mức độ bệnh tật và tử vong đáng kể trên toàn cầu. Điều trị giai đoạn đầu cho bệnh HER2 âm tính đã phát triển từ hóa chất đơn thuần sang các kết hợp bao gồm chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm vào trục PD-1/PD-L1, cải thiện sự sống còn cho một số bệnh nhân, đặc biệt là những người có biểu hiện PD-L1 cao hơn. Dù có những tiến bộ này, nhiều bệnh nhân không đạt được kiểm soát bệnh lâu dài, và tỷ lệ đáp ứng vẫn chưa tối ưu trong dân số không được chọn lọc. Các chiến lược để làm sâu và kéo dài phản ứng miễn dịch chống khối u đã tập trung vào các kết hợp hợp lý nhắm vào các điểm kiểm soát miễn dịch bổ sung.
TIGIT (bào quan miễn dịch T tế bào với miền Ig và ITIM) là một thụ thể ức chế được biểu hiện trên tế bào T mệt mỏi và tế bào NK và có thể hoạt động cùng với PD-1 để hạn chế miễn dịch chống khối u. Dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng sớm cho thấy rằng khối u kép TIGIT và PD-1 có thể tăng cường chức năng tế bào T và đồng thời với hóa chất gây độc tế bào để tăng cường giải phóng kháng nguyên khối u và khởi động miễn dịch. Chương trình giai đoạn 2 EDGE-Gastric đánh giá việc thêm kháng thể chống TIGIT không gây tác dụng Fc (domvanalimab) vào liệu pháp chống PD-1 (zimberelimab) cộng hóa chất có cải thiện kết quả lâm sàng trong điều trị giai đoạn đầu và sau này cho ung thư dạ dày-thực quản tiến triển hay không.
Thiết kế nghiên cứu (nhóm A1)
EDGE-Gastric là một thử nghiệm đa trung tâm, quốc tế, giai đoạn 2 với nhiều nhóm giải quyết tình huống giai đoạn đầu (nhóm A) và sau này (nhóm B, C). Nhánh nhóm A1—được báo cáo trong bản công bố hiện tại—là một đánh giá không ngẫu nhiên về domvanalimab (một kháng thể đơn dòng chống TIGIT không gây tác dụng Fc) cộng zimberelimab (một kháng thể đơn dòng chống PD-1) kết hợp hóa chất FOLFOX (oxaliplatin, leucovorin và fluorouracil) ở bệnh nhân chưa được điều trị trước đó mắc ung thư dạ dày, giao điểm dạ dày-thực quản hoặc thực quản HER2 âm tính.
Điều kiện đủ tiêu chuẩn chính bao gồm bệnh có thể đo bằng RECIST, chức năng cơ quan đủ và không có liệu pháp hệ thống nào trước đó cho bệnh tiến triển. Các điểm cuối hiệu quả chính được báo cáo là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và các điểm cuối phụ chính bao gồm thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống (OS) và an toàn. Biểu hiện PD-L1 được đánh giá bằng độ phủ tích cực của khối u với ngưỡng được báo cáo tại ≥1% (PD-L1 dương tính) và ≥5% (PD-L1 cao).
Các kết quả chính
Dân số bệnh nhân và tiếp xúc điều trị
Bốn mươi mốt bệnh nhân đã được điều trị trong nhóm A1. Đặc điểm cơ bản (phân phối độ tuổi, trạng thái hoạt động, vị trí bệnh và phân nhóm biểu hiện PD-L1) được tóm tắt trong báo cáo chính. Bệnh nhân đã nhận domvanalimab cộng zimberelimab cùng với FOLFOX theo quy định.
Kết quả hiệu quả
Tỷ lệ đáp ứng khách quan được xác nhận trong dân số được điều trị theo ý định là 59% (khoảng tin cậy 90% [CI] 44,5–71,6%). Thời gian sống không tiến triển trung bình là 12,9 tháng (90% CI 9,8–14,6 tháng) và thời gian sống trung bình là 26,7 tháng (90% CI 18,4 tháng đến không thể ước lượng).
Khi phân loại theo độ phủ tích cực của khối u PD-L1, tín hiệu hiệu quả cao hơn về mặt số học ở khối u PD-L1 dương tính và PD-L1 cao. Đối với bệnh nhân có độ phủ tích cực ≥1% (PD-L1 dương tính), ORR là 62% (90% CI 45,1–77,1%), thời gian sống không tiến triển trung bình 13,2 tháng (90% CI 11,3–15,2 tháng), và thời gian sống trung bình 26,7 tháng (90% CI 19,5 tháng đến không thể ước lượng). Trong nhóm PD-L1 ≥5% (PD-L1 cao), ORR là 69% (90% CI 45,2–86,8%), thời gian sống không tiến triển trung bình 14,5 tháng (90% CI 11,3 tháng đến không thể ước lượng), và thời gian sống trung bình không đạt (90% CI 17,4 tháng đến không thể ước lượng).
Các biện pháp hiệu quả này so sánh thuận lợi với kỳ vọng lịch sử đối với hóa chất đơn thuần và rất đáng khích lệ trong bối cảnh các thử nghiệm trước đây mà trong đó khối u PD-1 cộng hóa chất đã chứng minh lợi ích ở khối u biểu hiện PD-L1. Quan trọng, thời gian sống không tiến triển trung bình vượt quá 12 tháng và thời gian sống trung bình đạt hoặc vượt hai năm cho thấy hoạt động lâm sàng có ý nghĩa tiềm năng trong dân số giai đoạn đầu.
An toàn và khả năng dung nạp
Phương án kết hợp nói chung là có thể chịu đựng được và hồ sơ an toàn tổng thể phù hợp với độc tính đã biết của liệu pháp chống PD-1 cộng hóa chất bạch kim. Sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAEs) được báo cáo ở 27% bệnh nhân; phổ bao gồm các sự cố thường gặp với ức chế PD-1 (ví dụ, rối loạn chức năng tuyến giáp, viêm da, viêm phổi, viêm gan). Tỷ lệ sự cố bất lợi liên quan đến điều trị cấp ≥3 và sự cố miễn dịch liên quan đến cấp ≥3 được mô tả trong bản công bố chính và phù hợp với mong đợi cho các kết hợp như vậy. Không có tín hiệu an toàn mới hoặc không mong đợi do ức chế TIGIT được nhấn mạnh trong báo cáo.
Giải thích và lý thuyết sinh học
Sự hoạt động được quan sát của domvanalimab và zimberelimab với FOLFOX hỗ trợ giả thuyết cơ chế rằng ức chế đồng thời TIGIT và PD-1 có thể tái kích hoạt tế bào T mệt mỏi và tăng cường miễn dịch chống khối u vượt qua ức chế PD-1 đơn thuần. Hóa chất có thể tăng cường giải phóng kháng nguyên và điều chỉnh môi trường vi khuẩn để thuận lợi cho xâm nhập miễn dịch, có thể tăng cường hiệu quả của ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Tỷ lệ đáp ứng cao hơn và thời gian sống không tiến triển dài hơn được quan sát ở khối u PD-L1 dương tính và PD-L1 cao phù hợp với PD-L1 vẫn là một dấu ấn dự đoán hữu ích, mặc dù không hoàn hảo, cho lợi ích từ liệu pháp nhắm vào PD-1 và đề xuất rằng ức chế điểm kiểm soát kép có thể tăng cường phản ứng hơn nữa ở bệnh nhân có khối u miễn dịch hoạt động từ đầu.
Bối cảnh lâm sàng và so sánh với các tiêu chuẩn đương đại
Trong vài năm qua, các nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn 3 đã thiết lập lợi ích của việc thêm chất ức chế PD-1 vào hóa chất ở một số bệnh nhân mắc ung thư dạ dày/GEJ tiến triển, đặc biệt là những người có biểu hiện PD-L1 cao hơn. Kết quả nhóm A1 của EDGE-Gastric bổ sung vào dữ liệu đang tăng lên rằng việc kết hợp các chất điều hòa miễn dịch bổ sung với ức chế PD-1 có thể cải thiện kết quả hơn nữa. Tuy nhiên, việc so sánh giữa các thử nghiệm bị giới hạn bởi sự khác biệt trong lựa chọn bệnh nhân, xét nghiệm PD-L1 và ngưỡng, và thiết kế thử nghiệm. Việc xác định rõ ràng liệu ức chế TIGIT cộng PD-1 có mang lại lợi ích tăng thêm so với ức chế PD-1 đơn thuần hay không đòi hỏi dữ liệu ngẫu nhiên giai đoạn 3; phác đồ được báo cáo ở đây đang được đánh giá trong thử nghiệm giai đoạn 3 STAR-221.
Hạn chế và cân nhắc
Các hạn chế chính của nhóm được báo cáo bao gồm thiết kế không ngẫu nhiên, kích thước mẫu vừa phải (n=41) và khả năng thiên lệch lựa chọn. Khoảng tin cậy rộng, và sự bền vững của lợi ích trên các dân số rộng lớn, đa dạng hơn cần phải được xác định. Phân tích dấu ấn sinh học vượt quá độ phủ tích cực của khối u PD-L1—như gánh nặng đột biến khối u, dấu ấn gen miễn dịch, hoặc biểu hiện TIGIT trong khối u—không được báo cáo toàn diện và có thể quan trọng để tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân. Các tín hiệu an toàn, đặc biệt là các độc tính hiếm hoặc muộn liên quan đến điều chỉnh miễn dịch, sẽ cần tiếp tục giám sát trong các nhóm lớn hơn và thiết lập ngẫu nhiên.
Bình luận chuyên gia và hướng nghiên cứu trong tương lai
Dữ liệu nhóm A1 của EDGE-Gastric cung cấp một tín hiệu quan trọng rằng ức chế kép TIGIT/PD-1 kết hợp hóa chất có tiềm năng tăng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian không tiến triển trong ung thư dạ dày/GEJ/thực quản tiến triển giai đoạn đầu. Những kết quả này biện minh cho việc đánh giá tiếp tục giai đoạn 3 (STAR-221) để xác định hiệu quả so với các phác đồ tiêu chuẩn hiện tại và xác định nhóm bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhất.
Các ưu tiên nghiên cứu trong tương lai bao gồm: so sánh ngẫu nhiên nghiêm ngặt với chất ức chế PD-1 cộng hóa chất nền; nghiên cứu dịch chuyển tích hợp để xác định dấu ấn dự đoán và cơ chế kháng thuốc; sắp xếp tối ưu với liệu pháp nhắm vào HER2 khi có liên quan; và giám sát an toàn dài hạn cho các sự cố do miễn dịch. Ngoài ra, các nghiên cứu cơ chế để phân tích đóng góp của ức chế TIGIT đối với sinh học tế bào T và NK trong khối u ở người sẽ cung cấp thông tin cho các chiến lược kết hợp và phát triển dấu ấn dự đoán hợp lý.
Kết luận
Domvanalimab (chống TIGIT) cộng zimberelimab (chống PD-1) kết hợp FOLFOX đã cho thấy hiệu quả đáng khích lệ và độc tính có thể quản lý trong một nhóm giai đoạn 2 giai đoạn đầu của ung thư dạ dày, GEJ và thực quản HER2 âm tính. Tỷ lệ đáp ứng khách quan 59%, thời gian sống không tiến triển trung bình 12,9 tháng và thời gian sống trung bình 26,7 tháng—đặc biệt là các đáp ứng cao hơn ở khối u PD-L1 dương tính—hỗ trợ việc thử nghiệm tiếp tục trong các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3. Việc xác nhận các kết quả này và xác định dấu ấn dự đoán sẽ rất quan trọng để xác định vai trò lâm sàng của ức chế TIGIT trong ung thư dạ dày-thực quản.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm EDGE-Gastric và nhóm được báo cáo đã được tài trợ và thực hiện bởi nhiều tổ chức và đối tác ngành công nghiệp như được mô tả trong bản công bố chính. Nhóm được báo cáo ở đây tương ứng với ClinicalTrials.gov identifier NCT05329766.
Tài liệu tham khảo
1. Janjigian YY, Oh DY, Pelster M, Wainberg ZA, Prusty S, Nelson S, DuPage A, Thompson A, Koralek DO, Sison EAR, Rha SY. Domvanalimab và zimberelimab trong ung thư dạ dày, giao điểm dạ dày-thực quản hoặc thực quản tiến triển: một thử nghiệm giai đoạn 2. Nat Med. 2025 Oct 18. doi: 10.1038/s41591-025-04022-w. Epub ahead of print. PMID: 41109921.
2. Đăng ký thử nghiệm giai đoạn 2 EDGE-Gastric, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05329766. Có sẵn tại: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05329766 (truy cập 2025).
Hình ảnh thumbnail
Một hình ảnh lâm sàng độ phân giải cao của một đội ngũ y tế đa ngành (bác sĩ ung thư học, bác sĩ chẩn đoán hình ảnh, điều dưỡng nghiên cứu) xem xét các ảnh chụp CT và báo cáo bệnh lý phân tử trên hộp đèn và máy tính bảng; bao gồm các lớp phủ minh họa mờ của tế bào T và cấu trúc kháng thể để biểu thị liệu pháp miễn dịch; bảng màu lâm sàng mát mẻ, tập trung rõ nét vào sự hợp tác và y học chính xác; bố cục thực tế, biên tập.
