Những điểm nổi bật
Sự đột phá về hiệu quả
Việc thêm tafasitamab vào chế độ điều trị lenalidomide và rituximab (R2) đã giảm 57% nguy cơ tiến triển bệnh, tái phát hoặc tử vong so với R2 cộng placebo.
Mở rộng thời gian sống
Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) đã được kéo dài đáng kể lên 22,4 tháng trong nhóm tafasitamab so với 13,9 tháng trong nhóm placebo.
Hồ sơ an toàn có thể quản lý
Mặc dù các sự cố bất lợi là phổ biến trong cả hai nhóm, sự kết hợp ba thuốc vẫn duy trì hồ sơ an toàn nhất quán với độc tính đã biết của từng thành phần, không phát hiện tín hiệu an toàn mới.
Nền tảng: Thách thức của lymphoma tế bào filter
Lymphoma tế bào filter (FL) vẫn là loại lymphoma Hodgkin không điển hình phổ biến nhất. Mặc dù tiến triển chậm, quá trình lâm sàng thường được đặc trưng bởi chu kỳ lặp đi lặp lại của thời kỳ thuyên giảm và tái phát. Mỗi lần tái phát tiếp theo thường trở nên khó điều trị hơn, vì thời gian đáp ứng có xu hướng ngắn lại với mỗi phác đồ điều trị. Mặc dù sự kết hợp của lenalidomide và rituximab—thường được gọi là chế độ điều trị R2—đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc cho lymphoma tế bào filter tái phát hoặc kháng trị, vẫn còn một nhu cầu cấp thiết chưa được đáp ứng đối với các liệu pháp có thể cung cấp đáp ứng sâu và bền vững hơn.
Tafasitamab là một kháng thể đơn dòng hóa người tăng cường Fc nhắm vào CD19. CD19 được biểu hiện rộng rãi trong quá trình phát triển tế bào B và vẫn tồn tại trên hầu hết các bệnh ác tính tế bào B, làm cho nó trở thành mục tiêu lý tưởng cho liệu pháp miễn dịch. Bằng cách tăng cường vùng Fc, tafasitamab tăng cường khả năng gắn kết với các tế bào tác động như tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) và đại thực bào, từ đó tăng cường độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) và phagocytosis tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCP). Thử nghiệm inMIND được thiết kế để kiểm tra xem việc thêm liệu pháp nhắm mục tiêu CD19 này có thể tạo ra sự cộng hưởng với tác dụng điều hòa miễn dịch của lenalidomide và nhắm mục tiêu CD20 của rituximab để cải thiện kết quả ở lymphoma tế bào filter tái phát hoặc kháng trị hay không.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm inMIND là một nghiên cứu toàn cầu, giai đoạn 3, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược được thực hiện tại 210 trung tâm ở Bắc Mỹ, châu Âu và khu vực châu Á-Thái Bình Dương. Nghiên cứu đã tuyển chọn 548 bệnh nhân trưởng thành mắc lymphoma tế bào filter tái phát hoặc kháng trị đã nhận ít nhất một liệu pháp điều trị hệ thống trước đó. Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận hoặc bộ ba tafasitamab (tafasitamab, lenalidomide, và rituximab) hoặc bộ ba giả dược (giả dược, lenalidomide, và rituximab).
Lịch sử điều trị
Điều trị bao gồm tối đa 12 chu kỳ, mỗi chu kỳ kéo dài 28 ngày. Trong nhóm tafasitamab, bệnh nhân nhận 12 mg/kg tiêm tĩnh mạch vào ngày 1, 8, 15 và 22 của chu kỳ 1-3, và vào ngày 1 và 15 của chu kỳ 4-12. Lenalidomide được dùng đường uống 20 mg/ngày vào ngày 1-21 của chu kỳ 1-12. Rituximab được tiêm tĩnh mạch 375 mg/m2 vào ngày 1, 8, 15 và 22 của chu kỳ 1, và vào ngày 1 của chu kỳ 2-5. Lịch sử điều trị cường độ cao sớm này được thiết kế để đạt được kiểm soát bệnh nhanh chóng trong khi tận dụng tiềm năng cộng hưởng của ba thành phần.
Các điểm cuối và đánh giá
Điểm cuối chính là thời gian sống không tiến triển do nhà nghiên cứu đánh giá (PFS) trong quần thể điều trị theo chỉ định (ITT). Các điểm cuối phụ bao gồm PFS do ủy ban đánh giá độc lập (IRC) đánh giá, tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) và an toàn tổng thể. Thử nghiệm được thiết kế mạnh mẽ để phát hiện sự khác biệt đáng kể về PFS, phản ánh mục tiêu của việc thiết lập một tiêu chuẩn chăm sóc mới.
Các kết quả chính: Một tiêu chuẩn mới cho PFS
Kết quả của thử nghiệm inMIND đại diện cho một cột mốc quan trọng trong việc quản lý lymphoma tế bào filter. Từ tháng 4 năm 2021 đến tháng 8 năm 2023, 548 bệnh nhân đã được ngẫu nhiên hóa. Đặc điểm nhân khẩu học giữa hai nhóm được cân đối tốt, với đa số nam giới (55%).
Kết quả hiệu quả chính
Phân tích chính cho thấy cải thiện đáng kể về PFS cho bệnh nhân nhận bộ ba tafasitamab. Thời gian sống không tiến triển trung bình do nhà nghiên cứu đánh giá là 22,4 tháng (95% CI 19,2 đến không xác định) trong nhóm tafasitamab, so với 13,9 tháng (95% CI 11,5–16,4) trong nhóm placebo. Điều này tương đương với tỷ lệ nguy cơ (HR) là 0,43 (95% CI 0,32–0,58; p<0,0001), chỉ ra giảm 57% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong. Những kết quả này đã được xác nhận bởi ủy ban đánh giá độc lập, củng cố tính chính xác của các đánh giá của nhà nghiên cứu.
Các phân tích phụ và phân nhóm
Mặc dù các kết quả phụ chi tiết vẫn đang tiếp tục chín muộn, dữ liệu ban đầu cho thấy lợi ích của việc thêm tafasitamab là nhất quán trong các nhóm bệnh nhân khác nhau, bao gồm những người kháng trị đối với liệu pháp cuối cùng hoặc những người có tiến triển sớm (POD24). Sự nhất quán này đặc biệt đáng khích lệ đối với các bác sĩ điều trị bệnh nhân có nguy cơ cao, những người có kết quả kém với liệu pháp R2 tiêu chuẩn.
An toàn và dung nạp
Trong bất kỳ liệu pháp kết hợp ba thuốc nào, an toàn là mối quan tâm hàng đầu. Trong thử nghiệm inMIND, các sự cố bất lợi (AEs) được báo cáo ở 99% bệnh nhân trong cả hai nhóm tafasitamab và placebo, phản ánh độc tính cơ bản của nền tảng R2. Tuy nhiên, việc thêm tafasitamab nói chung là có thể tolerable.
Các sự cố bất lợi phổ biến
Các AEs được báo cáo phổ biến nhất trong các nhóm tafasitamab và placebo là bạch cầu trung tính giảm (49% so với 45%) và tiêu chảy (38% so với 28%). Tần suất tiêu chảy cao hơn trong nhóm tafasitamab đã được ghi nhận nhưng chủ yếu là mức độ nhẹ và có thể quản lý bằng chăm sóc hỗ trợ tiêu chuẩn. Bạch cầu trung tính giảm vẫn là rủi ro đã biết của các phác đồ dựa trên lenalidomide, và việc thêm tafasitamab không làm tăng đáng kể rủi ro này.
Các sự cố bất lợi nghiêm trọng và tử vong
Quan trọng là, không có trường hợp tử vong nào được gán cho các sự cố bất lợi liên quan đến điều trị trong nhóm tafasitamab. Ngược lại, hai bệnh nhân trong nhóm placebo gặp phải các sự cố bất lợi liên quan đến điều trị gây tử vong. Dữ liệu an toàn này cho thấy rằng bộ ba tafasitamab không gây ra độc tính cấm kỵ, khiến nó trở thành một lựa chọn khả thi cho một loạt các bệnh nhân, bao gồm cả những người có thể lớn tuổi hoặc có bệnh lý đồng mắc vừa phải.
Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng
Thử nghiệm inMIND là nghiên cứu giai đoạn 3 đầu tiên chứng minh hiệu quả của cách tiếp cận liệu pháp miễn dịch ba thành phần (nhắm mục tiêu CD19 và CD20 trong khi điều chỉnh môi trường miễn dịch bằng lenalidomide) trong lymphoma tế bào filter tái phát hoặc kháng trị. Nguyên nhân chính của thành công này dường như là sự tương tác cộng hưởng giữa ba loại thuốc. Lenalidomide được biết là tăng cường hoạt động của tế bào NK, từ đó tăng cường hiệu quả của các kháng thể đơn dòng như tafasitamab và rituximab thông qua ADCC.
Từ góc độ lâm sàng, tỷ lệ nguy cơ 0,43 là rất mạnh mẽ trong bối cảnh lymphoma không điển hình. Nó cho thấy việc chuyển sang phác đồ ba thành phần cường độ cao, nhắm mục tiêu sớm trong tình huống tái phát có thể làm chậm đáng kể nhu cầu về các liệu pháp tiếp theo, có thể gây độc tính hơn như hóa trị hoặc liệu pháp tế bào CAR-T. Việc sử dụng phác đồ ba thành phần không chứa hóa chất cũng phù hợp với xu hướng ngày càng ưu tiên các cách tiếp cận dựa trên liệu pháp miễn dịch, nhắm mục tiêu nhằm bảo vệ chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Tuy nhiên, các bác sĩ cần cảnh giác trong việc quản lý các độc tính máu và triệu chứng tiêu hóa. Theo dõi chủ động và sử dụng các yếu tố tăng trưởng khi cần thiết sẽ là cần thiết để duy trì bệnh nhân trên liệu pháp để đạt được lợi ích đầy đủ của phác đồ 12 chu kỳ.
Kết luận
Việc thêm tafasitamab vào lenalidomide và rituximab cung cấp cải thiện có ý nghĩa thống kê và lâm sàng về thời gian sống không tiến triển cho bệnh nhân mắc lymphoma tế bào filter tái phát hoặc kháng trị. Với mức giảm nguy cơ 57% và hồ sơ an toàn có thể quản lý, sự kết hợp này có khả năng trở thành tiêu chuẩn chăm sóc mới trong tình huống này. Nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào lợi ích sống sót tổng thể dài hạn và tiềm năng di chuyển phác đồ này sớm hơn vào giai đoạn đầu tiên cho bệnh nhân có nguy cơ cao.
Quỹ tài trợ và ClinicalTrials.gov
Thử nghiệm inMIND được tài trợ bởi Incyte. Thử nghiệm này đã đăng ký với ClinicalTrials.gov (NCT04680052) và EUDRA-CT (2020-004407-13). Nó vẫn đang hoạt động cho theo dõi dài hạn nhưng không còn tuyển chọn người tham gia mới.
Tham khảo
1. Sehn LH, Hübel K, Luminari S, et al. Tafasitamab, lenalidomide, and rituximab in relapsed or refractory follicular lymphoma (inMIND): a global, phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2026;407(10524):133-146. doi:10.1016/S0140-6736(25)01778-7.
2. Leonard JP, Trneny M, Izutsu K, et al. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(14):1188-1199.
3. Salles G, Duell J, González-Barca E, et al. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(7):978-988.
