Tổng Quan
- SOR102 là một kháng thể song đặc hiệu dạng uống mới nhắm vào cả Yếu tố Hoại tử Tumor (TNF) và Liên kết 23 (IL-23) p19.
- Thử nghiệm giai đoạn 1 đã chứng minh rằng SOR102 có tính dung nạp tốt ở cả tình nguyện viên khỏe mạnh và bệnh nhân mắc bệnh trực tràng viêm loét từ nhẹ đến nặng.
- Dữ liệu hiệu quả sơ bộ trong Phần 3 cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng 56% ở nhóm SOR102 hai lần mỗi ngày so với 17% ở nhóm giả dược vào ngày 42.
- Cung cấp dạng uống của SOR102 có tiềm năng tạo ra nồng độ cao tại chỗ trong ruột với mức tiếp xúc hệ thống tối thiểu, có thể giảm thiểu các tác dụng phụ hệ thống thường gặp ở các sinh học tiêm.
Thách thức của Bệnh Trực Tràng Viêm Loét Kháng Điều Trị
Bệnh trực tràng viêm loét (UC) vẫn là một thách thức điều trị đáng kể đối với các bác sĩ lâm sàng. Mặc dù có sự phát triển của các sinh học và phân tử nhỏ trong hai thập kỷ qua, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân—thường được trích dẫn là 40% đến 60%—không đạt hoặc duy trì được sự thuyên giảm dài hạn với các phương pháp điều trị chuẩn hiện tại. “Giới hạn điều trị” trong bệnh đường ruột viêm (IBD) đã thúc đẩy các nhà nghiên cứu khám phá ức chế đa đường và các cơ chế giao hàng mới. Theo truyền thống, các chất ức chế anti-TNF (như infliximab) và anti-IL-23 (như risankizumab) đã là các phương pháp điều trị chính, nhưng việc quản lý tiêm (tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da) của chúng đi kèm với các tác dụng phụ hệ thống và sự phát triển của các kháng thể chống thuốc.
Lý Luận Cơ Chế: Tại Sao Ức Chế Đa Đường và Cung Cấp Dạng Uống?
SOR102 đại diện cho một sự thay đổi mô hình trong dược lý IBD. Đây là một kháng thể song đặc hiệu dạng uống bao gồm các kháng thể đơn miền (nanobodies) nhắm đồng thời vào TNF và tiểu đơn vị p19 của IL-23. TNF là một yếu tố gây viêm cấp tính và tổn thương niêm mạc được công nhận rộng rãi, trong khi IL-23 đóng vai trò quan trọng trong chuỗi phản ứng viêm Th17 duy trì bệnh mãn tính. Bằng cách ức chế cả hai đường, SOR102 nhằm tạo ra một hiệu ứng cộng hưởng có thể vượt qua các hạn chế của điều trị đơn.
Ngoài ra, công thức dạng uống của SOR102 được thiết kế để đưa kháng thể trực tiếp đến vị trí viêm: niêm mạc ruột. Phương pháp này nhằm tối đa hóa nồng độ thuốc tại chỗ đồng thời tối thiểu hóa khả năng sinh khả dụng hệ thống. Về lý thuyết, điều này giảm nguy cơ ức chế miễn dịch hệ thống, như nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc ung thư, là những mối quan tâm thường xuyên đối với bệnh nhân dùng sinh học hệ thống.
Thiết Kế Nghiên Cứu: Đánh Giá Toàn Diện Giai Đoạn 1
Nghiên cứu là một thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên người, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, được thực hiện ở ba phần khác nhau tại các trung tâm ở Anh, Ukraina và Georgia. Mục tiêu chính là đánh giá tính an toàn và dung nạp của SOR102.
Phần 1: Liều Dùng Tăng Dần Đơn Lần (SAD)
Các tình nguyện viên khỏe mạnh được phân ngẫu nhiên (6:2) để nhận liều đơn của SOR102 (từ 135 mg đến 3645 mg) hoặc giả dược. Phần này tập trung vào an toàn ban đầu và dược động học cấp tính.
Phần 2: Liều Dùng Tăng Dần Nhiều Lần (MAD)
Các tình nguyện viên khỏe mạnh được phân ngẫu nhiên (8:2) để nhận 1215 mg SOR102 hoặc giả dược hai lần mỗi ngày trong 7 ngày để đánh giá an toàn tích lũy của việc dùng liều lặp đi lặp lại.
Phần 3: Nhóm Bệnh Nhân
Bệnh nhân mắc bệnh trực tràng viêm loét từ nhẹ đến nặng được phân ngẫu nhiên (1:1:1) để nhận SOR102 810 mg một lần mỗi ngày, 810 mg hai lần mỗi ngày, hoặc giả dược trong thời gian 42 ngày. Phần này của thử nghiệm rất quan trọng để quan sát hoạt động sinh học của thuốc trong môi trường ruột bị viêm.
Kết Quả Chính: Tính An Toàn và Dung Nạp
Thử nghiệm đã tuyển dụng tổng cộng 64 người tham gia. Trong tất cả các phần của nghiên cứu, SOR102 đã thể hiện một hồ sơ an toàn thuận lợi. Trong Phần 1, các sự kiện bất lợi xuất hiện (TEAEs) xảy ra ở chỉ 13% nhóm SOR102 so với 25% nhóm giả dược. Hầu hết các sự kiện đều nhẹ, như đầy hơi hoặc đau đầu. Đặc biệt, chỉ có một trường hợp tiêu chảy nhẹ được coi là liên quan đến điều trị.
Trong nhóm bệnh nhân (Phần 3), TEAEs được báo cáo ở 44% bệnh nhân nhận SOR102 và 50% những người nhận giả dược. Mặc dù có hai bệnh nhân trong nhóm SOR102 hai lần mỗi ngày gặp phải tình trạng bệnh trực tràng viêm loét tồi tệ hơn (một trong số đó được phân loại là TEAE nghiêm trọng), các nhà nghiên cứu đã xác định rằng điều này liên quan đến sự tiến triển của bệnh nền chứ không phải do thuốc. Quan trọng là, không có thay đổi lâm sàng đáng kể về các dấu hiệu sống, các thông số phòng thí nghiệm hoặc điện tâm đồ, và không có trường hợp tử vong nào được báo cáo.
Hoạt Động Lâm Sàng Sơ Bộ: Dấu Hiệu Hiệu Quả
Mặc dù các thử nghiệm giai đoạn 1 chủ yếu được thiết kế để đánh giá tính an toàn, nhưng kết quả từ Phần 3 đã cung cấp bằng chứng thuyết phục sớm về lợi ích lâm sàng. Đến ngày 42, các kết quả sau đây được quan sát:
- Đáp Ứng Lâm Sàng Theo Điểm Mayo: 56% bệnh nhân trong nhóm SOR102 hai lần mỗi ngày đạt được đáp ứng, so với 43% trong nhóm một lần mỗi ngày và 17% trong nhóm giả dược.
- Đáp Ứng Lâm Sàng Theo Điểm Mayo Đã Sửa Đổi: 67% trong nhóm hai lần mỗi ngày so với 33% trong nhóm giả dược.
- Thuyên Giảm Triệu Chứng: Đáng chú ý, 56% nhóm hai lần mỗi ngày và 43% nhóm một lần mỗi ngày đạt được thuyên giảm triệu chứng, trong khi 0% nhóm giả dược đạt được điểm cuối này.
Dữ liệu này cho thấy mối quan hệ phụ thuộc liều và chỉ ra rằng SOR102 có thể hiệu quả điều chỉnh môi trường viêm của đại tràng khi được cung cấp dạng uống.
Bình Luận Chuyên Gia: Một Thời Đại Mới cho Sinh Học IBD?
Kết quả của thử nghiệm này là rất khích lệ cho cộng đồng IBD. Khả năng cung cấp một kháng thể song đặc hiệu dạng uống giải quyết nhiều nhu cầu chưa được đáp ứng. Thứ nhất, nó mang lại mức độ tiện lợi có thể cải thiện đáng kể sự tuân thủ của bệnh nhân so với các chất tiêm tự động hoặc truyền tại phòng khám. Thứ hai, cơ chế giao hàng tại chỗ có thể mở rộng cửa sổ điều trị, cho phép ức chế kép mạnh mẽ mà không có gánh nặng an toàn hệ thống.
Tuy nhiên, vẫn còn một số câu hỏi. Là một thử nghiệm giai đoạn 1, kích thước mẫu trong nhóm bệnh nhân nhỏ, đòi hỏi các thử nghiệm giai đoạn 2 và 3 lớn hơn để xác nhận các tín hiệu hiệu quả này. Ngoài ra, độ bền của phản ứng sau 42 ngày và tác động lâu dài đối với việc lành niêm mạc cần được xác định. Các bác sĩ cũng sẽ quan tâm đến hiệu suất của SOR102 ở bệnh nhân “đã tiếp xúc với sinh học”—những người đã thất bại một hoặc nhiều sinh học hệ thống.
Kết Luận
Thử nghiệm giai đoạn 1 của SOR102 đã thành công trong việc đạt được mục tiêu an toàn chính và cung cấp bằng chứng sơ bộ thuyết phục về hiệu quả lâm sàng trong bệnh trực tràng viêm loét. Bằng cách kết hợp thành công ức chế đa đường (TNF và IL-23) với hệ thống giao hàng dạng uống tại chỗ, SOR102 đại diện cho một cách tiếp cận tinh vi thế hệ tiếp theo trong điều trị IBD. Nếu các kết quả này được tái tạo trong các nhóm lớn hơn, SOR102 có thể trở thành một trụ cột trong quá trình chuyển đổi sang các điều trị sinh học thuận tiện, nhắm mục tiêu và an toàn hơn cho các bệnh đường ruột viêm.
Kinh Phí và Đăng Ký
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Sorriso Pharmaceuticals. Thử nghiệm đã đăng ký với ClinicalTrials.gov, số NCT06080048.
Tham Khảo
Jairath V, Danese S, D’Haens GR, Feagen BG, Peyrin-Biroulet L, Sands BE, et al. An toàn và dược động học của SOR102, một chất ức chế song đặc hiệu dạng uống của TNF và interleukin-23 ở tình nguyện viên khỏe mạnh và bệnh nhân mắc bệnh trực tràng viêm loét: một thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên người, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, giai đoạn 1. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026 Jan;11(1):34-45. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00296-1.
