Những điểm nổi bật
– Một liều tiêm bắp duy nhất của ChAdOx1 RVF thường là an toàn và dung nạp tốt trong 24 người nhận vắc-xin tại Uganda, không có sự cố nghiêm trọng nào được báo cáo.
– Phản ứng phản vệ chủ yếu nhẹ hoặc vừa phải; các phản ứng tại chỗ xảy ra ở 71% người nhận vắc-xin nhưng không có ở người nhận giả dược.
– Kháng thể trung hòa được phát hiện vào ngày 14 ở 75-90% người nhận vắc-xin trong các nhóm liều; liều cao nhất (5,0 × 10^10 hạt virus) tạo ra các phản ứng nhất quán kéo dài đến ngày 84.
Nền tảng
Sốt thung lũng Rift (RVF) là một bệnh truyền nhiễm do muỗi gây ra, do virus sốt thung lũng Rift (RVFV), một loại Phlebovirus, gây ra các đợt bùng phát định kỳ ở gia súc và con người ở châu Phi và Bán đảo Ả Rập. RVF biểu hiện từ bệnh sốt nhẹ đến bệnh nặng bao gồm sốt xuất huyết, viêm não và sảy thai ở động vật; tỷ lệ tử vong ở người mắc bệnh nặng có thể đáng kể. Hiện chưa có vắc-xin nào được cấp phép cho sử dụng thông thường ở người, và việc phát triển các vắc-xin hiệu quả có thể triển khai nhanh chóng và an toàn trong các đợt bùng phát vẫn là nhu cầu y tế công cộng chưa được đáp ứng.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm này là thử nghiệm đơn trung tâm, đơn mù, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, tăng liều ở giai đoạn 1 (ClinicalTrials.gov NCT04672824) được thực hiện tại Masaka, phía tây nam Uganda, để đánh giá độ an toàn, khả năng dung nạp và khả năng sinh miễn dịch của ChAdOx1 RVF, một vắc-xin dựa trên adenovirus chimpanzee không nhân bản mã hóa glycoprotein RVFV.
Người tham gia đủ điều kiện là những người lớn khỏe mạnh, không mang thai, từ 18-50 tuổi, sống trong khu vực phục vụ của cơ sở lâm sàng, âm tính với nucleoprotein RVFV và chưa từng nhận các vắc-xin dựa trên adenovirus khác. Ba mươi người tham gia đã được đăng ký theo thứ tự vào ba nhóm liều: nhóm 1 nhận 5,0 × 10^9 hạt virus (vp), nhóm 2 nhận 2,5 × 10^10 vp, và nhóm 3 nhận 5,0 × 10^10 vp. Người tham gia trong mỗi nhóm được ngẫu nhiên hóa để nhận vắc-xin hoặc giả dược nước muối theo tỷ lệ 2:1 cho nhóm 1 (4 vắc-xin: 2 giả dược) và 5:1 cho nhóm 2 và 3 (10 vắc-xin: 2 giả dược mỗi nhóm). Mỗi người tham gia nhận một liều tiêm bắp duy nhất vào cơ delta không thuận tay và tiếp tục bị che giấu về phân nhóm; nhân viên nghiên cứu không bị che giấu.
Kết quả chính là phản ứng phản vệ tại chỗ và hệ thống được yêu cầu trong 7 ngày và các sự cố bất lợi không được yêu cầu trong 28 ngày sau khi tiêm chủng (được phân tích theo nguyên tắc điều trị). Kết quả phụ bao gồm phản ứng miễn dịch thể dịch (anti-Gn/Gc IgG và kháng thể trung hòa) và phản ứng tế bào (tế bào T sản xuất interferon-γ) đối với glycoprotein RVFV được đo lên đến ngày 84.
Những phát hiện chính
Người tham gia
Từ ngày 5 tháng 5 đến ngày 29 tháng 9 năm 2022, 30 người tham gia đã được đăng ký: 24 (80%) nam và 6 (20%) nữ. Độ tuổi trung bình là 25 tuổi (khoảng tứ phân vị 22-33). Số người nhận vắc-xin là 24 (4 trong nhóm 1; 10 trong nhóm 2; 10 trong nhóm 3) và 6 người tham gia nhận giả dược (2 mỗi nhóm).
Độ an toàn và khả năng dung nạp
Tổng thể, vắc-xin được dung nạp tốt. Không có sự cố nghiêm trọng nào được báo cáo trong thời gian theo dõi. Các sự cố bất lợi chủ yếu nhẹ hoặc vừa phải và tự giới hạn.
Các sự cố bất lợi tại chỗ được yêu cầu được báo cáo ở 17 trong 24 người nhận vắc-xin (71%) và 0 trong 6 người nhận giả dược. Đau tại vị trí tiêm là sự cố tại chỗ phổ biến nhất: 1 trong 4 (25%) trong nhóm 1, 5 trong 10 (50%) trong nhóm 2, và 7 trong 10 (70%) trong nhóm 3. Các triệu chứng tại chỗ khác bao gồm ấm và ngứa với tần suất khác nhau giữa các liều (ấm: nhóm 1 hai trong bốn [50%], nhóm 2 ba trong mười [30%], nhóm 3 hai trong mười [20%]; ngứa: nhóm 2 ba trong mười [30%], nhóm 3 hai trong mười [20%]; không có trong nhóm 1).
Các sự cố bất lợi hệ thống được yêu cầu được báo cáo ở 20 trong 24 người nhận vắc-xin (83%) và 5 trong 6 người nhận giả dược (83%). Các triệu chứng hệ thống phổ biến khác nhau theo nhóm liều. Trong nhóm 1, triệu chứng hệ thống phổ biến nhất được báo cáo là rét run (ba trong bốn người nhận vắc-xin [75%] so với một trong hai người nhận giả dược [50%]). Trong nhóm 2, các sự cố hệ thống phổ biến bao gồm sốt (hai trong mười người nhận vắc-xin [20%] so với không ai trong nhóm giả dược) và đau cơ (bốn trong mười [40%] so với không ai). Trong nhóm 3, các sự cố hệ thống phổ biến hơn và bao gồm sốt (bốn trong mười người nhận vắc-xin [40%] so với không ai), đau đầu (sáu trong mười [60%] so với một trong hai người nhận giả dược [50%]), mệt mỏi (bảy trong mười [70%] so với một trong hai [50%]), và mệt mỏi (bảy trong mười [70%] so với một trong hai [50%]). Hầu hết các phản ứng hệ thống là tạm thời và giải quyết mà không có di chứng.
Khả năng sinh miễn dịch thể dịch
Phản ứng kháng thể trung hòa được phát hiện sớm. Vào ngày 14 sau khi tiêm chủng, kháng thể trung hòa được phát hiện ở 3 trong 4 người tham gia (75%) trong nhóm 1, 9 trong 10 (90%) trong nhóm 2, và 9 trong 10 (90%) trong nhóm 3. Liều cao nhất (nhóm 3, 5,0 × 10^10 vp) tạo ra phản ứng kháng thể nhất quán và bền vững nhất: vào ngày 28, kháng thể trung hòa có mặt ở 10 trong 10 người tham gia (100%), và vào ngày 84 ở 9 trong 10 người tham gia (90%).
Phản ứng IgG kết hợp với glycoprotein RVFV Gn và Gc được ghi nhận; trong nhóm liều cao nhất (nhóm 3) phản ứng anti-Gn và anti-Gc IgG xuất hiện sớm hơn so với các nhóm liều thấp hơn.
Khả năng sinh miễn dịch tế bào
Phản ứng tế bào T sản xuất interferon-γ (được đo bằng ELISpot) đạt đỉnh sớm hơn so với phản ứng kháng thể ở tất cả các nhóm liều, phù hợp với động học dự kiến của vắc-xin dựa trên adenovirus. Sự thúc đẩy mạnh mẽ tế bào T được quan sát ở tất cả các liều, hỗ trợ thành phần tế bào của miễn dịch do vắc-xin gây ra.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Thử nghiệm giai đoạn 1 đầu tiên của ChAdOx1 RVF trong môi trường có RVF cho thấy một hồ sơ độ an toàn chấp nhận được và tín hiệu khả năng sinh miễn dịch thuận lợi sau một liều duy nhất. Vắc-xin đã gây ra cả phản ứng miễn dịch thể dịch (kháng thể trung hòa và anti-Gn/Gc IgG) và tế bào (tế bào T IFN-γ), với liều 5,0 × 10^10 vp tạo ra mức độ kháng thể trung hòa nhất quán và bền vững nhất ít nhất đến ngày 84.
Từ góc độ y tế công cộng, một vắc-xin một liều gây ra phản ứng tế bào T sớm và kháng thể trung hòa nhanh chóng là hấp dẫn cho phản ứng dịch bệnh và bảo vệ các nhóm có nguy cơ cao (ví dụ, người chăm sóc gia súc, bác sĩ thú y và nhân viên y tế tuyến đầu) ở các vùng có dịch và có nguy cơ. Nền tảng ChAdOx1 có những lợi thế về hậu cần, bao gồm các đường sản xuất đã biết và kinh nghiệm từ các nỗ lực vắc-xin khác có thể thúc đẩy phát triển.
Bình luận chuyên gia và hiểu biết cơ chế
Kháng thể trung hòa nhắm mục tiêu vào glycoprotein bao bì RVFV Gn và Gc được coi rộng rãi là yếu tố quan trọng của bảo vệ trong các mô hình động vật và do đó là một chỉ số quan trọng trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn sớm. Đỉnh sớm của tế bào T tiết interferon-γ phù hợp với sinh học vắc-xin dựa trên adenovirus và có thể cung cấp một lớp bảo vệ chống vi-rút bổ sung, đặc biệt là trong các môi trường cần kiểm soát vi-rút nhanh chóng.
Tuy nhiên, liệu cường độ và độ bền của phản ứng kháng thể và tế bào được quan sát ở đây có chuyển đổi thành bảo vệ lâm sàng chống lại nhiễm trùng hoặc bệnh nặng hay không vẫn cần được xác định trong các nghiên cứu lớn hơn tập trung vào hiệu quả. Kiến thức hiện tại từ các mô hình động vật hỗ trợ tác dụng bảo vệ có khả năng sinh học, nhưng các yếu tố bảo vệ lâm sàng của RVF ở người chưa được xác định rõ ràng.
Hạn chế
Các hạn chế chính của thử nghiệm bao gồm kích thước nhóm nhỏ (n=30 tổng cộng), thực hiện tại một trung tâm, theo dõi ngắn hạn (khả năng sinh miễn dịch chính được báo cáo qua ngày 84), và việc đăng ký chủ yếu là người lớn khỏe mạnh, trẻ (80% nam), hạn chế khả năng tổng quát hóa. Phụ nữ mang thai và người cao tuổi—những nhóm có nguy cơ cao mắc các kết cục nặng nề trong nhiều bệnh truyền nhiễm—bị loại trừ và sẽ yêu cầu đánh giá an toàn chuyên biệt. Nhân viên nghiên cứu không bị che giấu, có thể gây ra thiên lệch trong ghi chép sự cố, mặc dù người tham gia bị che giấu. Thử nghiệm không được thiết kế để đánh giá hiệu quả vắc-xin chống lại bệnh RVF lâm sàng.
Bước tiếp theo và ưu tiên nghiên cứu
Các nhà nghiên cứu đề nghị đánh giá thêm liều 5,0 × 10^10 vp trong các nhóm dân số lớn hơn và đa dạng hơn, và trong các môi trường có nguy cơ bùng phát RVF. Các bước ưu tiên tiếp theo bao gồm các nghiên cứu mở rộng liều giai đoạn 2 để tinh chỉnh độ an toàn và khả năng sinh miễn dịch qua các nhóm tuổi và giới, theo dõi dài hạn để xác định độ bền, đánh giá các yếu tố bảo vệ miễn dịch nếu có thể, và cuối cùng là các thử nghiệm hiệu quả ngẫu nhiên, có đối chứng hoặc các mô hình thách thức người dùng có kiểm soát nếu đạo đức và khoa học được biện minh.
Các xem xét chương trình bổ sung sẽ bao gồm mở rộng quy mô sản xuất, chiến lược chuỗi lạnh và giao hàng phù hợp cho phản ứng dịch bệnh trong các môi trường có nguồn lực hạn chế, và đưa các nhóm có nguy cơ cao như phụ nữ mang thai vào một cách tiếp cận có trọng tâm an toàn theo từng giai đoạn.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 1 này cung cấp bằng chứng đáng khích lệ ban đầu rằng một liều duy nhất của ChAdOx1 RVF là có thể dung nạp và sinh miễn dịch ở người lớn khỏe mạnh trong một môi trường có dịch ở châu Phi. Liều 5,0 × 10^10 vp đã gây ra các phản ứng miễn dịch mạnh mẽ và bền vững nhất trong nghiên cứu nhỏ này và là ứng cử viên hợp lý cho phát triển lâm sàng tiếp theo. Các thử nghiệm lớn hơn là cần thiết để xác nhận độ an toàn trong các nhóm dân số rộng hơn và xác định xem khả năng sinh miễn dịch được quan sát có mang lại bảo vệ chống lại nhiễm trùng và bệnh RVFV hay không.
Kinh phí và đăng ký
Kinh phí: Bộ Y tế và Dịch vụ Xã hội Vương quốc Anh thông qua Mạng lưới Vắc-xin Vương quốc Anh. Đăng ký ClinicalTrials.gov: NCT04672824.
Tài liệu tham khảo
Anywaine Z, Serwanga J, Ggayi AM, et al. Độ an toàn, khả năng dung nạp và khả năng sinh miễn dịch của vắc-xin ChAdOx1 RVF chống lại sốt thung lũng Rift ở người lớn khỏe mạnh tại Uganda: một thử nghiệm đơn trung tâm, đơn mù, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, tăng liều, giai đoạn 1. Lancet Infect Dis. 2025 Nov 11:S1473-3099(25)00565-1. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00565-1. PMID: 41237791.
