Những điểm nổi bật
Phân tích giữa kỳ của thử nghiệm SACHI đã tiết lộ nhiều phát hiện quan trọng trong việc quản lý bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển:
- Sự kết hợp của savolitinib và osimertinib giảm 66% nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong so với hóa trị chuẩn dựa trên bạch kim ở cả nhóm chưa sử dụng TKI thế hệ thứ ba và nhóm toàn bộ.
- Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) gần như gấp đôi ở nhóm chưa sử dụng TKI thế hệ thứ ba (9,8 tháng so với 5,4 tháng) và cải thiện đáng kể ở nhóm tổng thể (8,2 tháng so với 4,5 tháng).
- Hồ sơ an toàn của sự kết hợp đường uống tương đương với hóa trị về các tác dụng phụ mức độ 3 hoặc cao hơn, cung cấp một phương thức điều trị thuận tiện hơn cho bệnh nhân.
- Các kết quả này xác lập sự kết hợp savolitinib-osimertinib là một tiêu chuẩn chăm sóc mới tiềm năng cho bệnh nhân bị NSCLC đột biến EGFR và tăng sinh gen MET sau khi thất bại điều trị bằng TKI.
Nền tảng: Thách thức của kháng thuốc do MET
Inhibitor kinase tyrosine của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) (TKIs) đã cách mạng hóa việc điều trị bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) ở bệnh nhân có đột biến EGFR nhạy cảm. Tuy nhiên, sự xuất hiện của kháng thuốc vẫn là một thách thức lâm sàng không thể tránh khỏi. Trong số các cơ chế kháng thuốc đã thu được, sự tăng sinh gen chuyển đổi mesenchymal-epithelial (MET) là một trong những cơ chế phổ biến nhất, xảy ra ở khoảng 15% đến 25% bệnh nhân tiến triển sau khi điều trị bằng TKI EGFR thế hệ thứ ba như osimertinib.
Tăng sinh gen MET hoạt động như một con đường tín hiệu vượt qua, cho phép khối u tồn tại mặc dù tiếp tục ức chế EGFR. Theo lịch sử, bệnh nhân phát triển kháng thuốc do MET thường chuyển sang hóa trị kép dựa trên bạch kim, mang lại hiệu quả kéo dài hạn chế và độc tính đáng kể. Có một nhu cầu cấp thiết chưa được đáp ứng đối với các chiến lược nhắm mục tiêu, dựa trên dấu ấn sinh học, đồng thời ức chế cả yếu tố EGFR chính và cơ chế kháng thuốc MET thứ cấp. Savolitinib, một inhibitor kinase MET chọn lọc cao, kết hợp với inhibitor EGFR mạnh mẽ osimertinib, được giả định sẽ vượt qua sự kháng thuốc này.
Thiết kế nghiên cứu: Khung thử nghiệm SACHI
SACHI là một thử nghiệm ngẫu nhiên, kiểm soát hoạt chất, mở nhãn, giai đoạn 3 được thực hiện tại 68 bệnh viện ở Trung Quốc. Thử nghiệm nhắm vào một quần thể bệnh nhân cụ thể: người lớn mắc bệnh NSCLC đột biến EGFR tiến triển cục bộ hoặc di căn đã phát triển sự tăng sinh gen MET (được xác nhận trung tâm) sau khi tiến triển trên liệu pháp ức chế kinase EGFR (TKI) trước đó.
Tổng cộng 211 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên (1:1) để nhận sự kết hợp của savolitinib đường uống (600 mg hoặc 400 mg mỗi ngày một lần dựa trên cân nặng) cộng với osimertinib (80 mg mỗi ngày một lần) hoặc hóa trị chuẩn đường tiêm tĩnh mạch (pemetrexed cộng với cisplatin hoặc carboplatin). Việc phân ngẫu nhiên được phân tầng dựa trên sự hiện diện của di căn não, việc sử dụng TKI EGFR thế hệ thứ ba trước đó và kiểu đột biến EGFR (xóa exon 19 so với L858R).
Điểm cuối chính là thời gian sống không tiến triển (PFS) được đánh giá bởi nhà nghiên cứu theo RECIST v1.1. Một quy trình kiểm tra theo thứ tự đã được sử dụng, tập trung trước tiên vào quần thể chưa từng sử dụng TKI EGFR thế hệ thứ ba (3G TKI-naive), sau đó là quần thể điều trị theo ý định (ITT).
Những phát hiện chính: Thời gian sống không tiến triển vượt trội
Phân tích giữa kỳ, với thời điểm cắt dữ liệu là ngày 30 tháng 8 năm 2024, đã chứng minh lợi thế rõ ràng và có ý nghĩa thống kê cho sự kết hợp nhắm mục tiêu so với hóa trị.
Công dụng trong quần thể chưa từng sử dụng TKI thế hệ thứ ba
Trong 137 bệnh nhân chưa từng sử dụng TKI thế hệ thứ ba, thời gian sống không tiến triển trung bình là 9,8 tháng (95% CI 6,9–12,5) cho nhóm savolitinib-osimertinib, so với 5,4 tháng (95% CI 4,2–6,0) cho nhóm hóa trị. Điều này tương ứng với tỷ lệ nguy cơ (HR) là 0,34 (95% CI 0,21–0,56; p<0,0001), đại diện cho một lợi ích lâm sàng sâu sắc.
Công dụng trong quần thể điều trị theo ý định
Lợi ích kéo dài đến quần thể ITT toàn bộ (n=211), bao gồm cả bệnh nhân đã thất bại điều trị bằng TKI thế hệ thứ ba. Trong nhóm này, thời gian sống không tiến triển trung bình là 8,2 tháng (95% CI 6,9–11,2) với sự kết hợp điều trị so với 4,5 tháng (95% CI 3,0–5,4) với hóa trị. Tỷ lệ nguy cơ vẫn ổn định ở 0,34 (95% CI 0,23–0,49; p<0,0001). Dữ liệu này cho thấy sự kết hợp có hiệu quả bất kể thế hệ TKI trước đó được sử dụng, mặc dù thời gian kéo dài lợi ích tuyệt đối có thể cao hơn một chút ở bệnh nhân chưa từng sử dụng TKI thế hệ thứ ba.
Các điểm cuối phụ và sự nhất quán theo nhóm
Mặc dù dữ liệu sống còn tổng thể vẫn đang chín muồi vào thời điểm phân tích giữa kỳ, các xu hướng sớm và các điểm cuối phụ như tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và thời gian đáp ứng (DoR) cũng ủng hộ nhóm savolitinib-osimertinib. Phân tích theo nhóm cho thấy lợi ích nhất quán qua các biến lâm sàng quan trọng, bao gồm sự hiện diện của di căn não ổn định và loại đột biến EGFR cụ thể.
Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp
Một trong những khía cạnh đáng khích lệ nhất của thử nghiệm SACHI là hồ sơ an toàn của sự kết hợp savolitinib-osimertinib. Các tác dụng phụ nặng hơn mức độ 3 (TEAEs) xảy ra ở 57% bệnh nhân trong nhóm kết hợp và 57% bệnh nhân trong nhóm hóa trị. Mặc dù tần suất các sự cố mức độ cao giống nhau, bản chất của độc tính khác nhau.
Các tác dụng phụ phổ biến liên quan đến sự kết hợp nhắm mục tiêu bao gồm phù ngoại biên, buồn nôn và phát ban, đặc trưng của ức chế MET và EGFR. Ngược lại, nhóm hóa trị gặp nhiều độc tính huyết học hơn, như giảm bạch cầu và thiếu máu, cũng như mệt mỏi. Tỷ lệ ngừng thuốc do TEAEs ở nhóm kết hợp là có thể quản lý, cho thấy rằng phác đồ này có thể dung nạp tốt cho sử dụng lâu dài so với độc tính tích lũy thường thấy với hóa trị độc hại.
Bình luận chuyên gia: Sự chuyển đổi trong mô hình điều trị
Kết quả của thử nghiệm SACHI đại diện cho một cột mốc trong quá trình chuyển đổi hướng đến “y học chính xác cho kháng thuốc”. Trong nhiều năm, cộng đồng ung thư đã tìm cách trì hoãn hoặc thay thế hóa trị trong giai đoạn thứ hai. Bằng cách xác định tăng sinh gen MET là nguyên nhân gây kháng thuốc, bác sĩ lâm sàng có thể cung cấp một lựa chọn điều trị đường uống nhắm mục tiêu hiệu quả hơn và thường dễ chấp nhận hơn cho bệnh nhân so với hóa trị truyền tĩnh mạch.
Tuy nhiên, vẫn còn một số cân nhắc. Thử nghiệm chỉ được thực hiện ở quần thể Trung Quốc, mặc dù rất liên quan do tần suất cao của đột biến EGFR ở dân số châu Á, nhưng cần xác minh thêm ở các quần thể phương Tây để đảm bảo tính tổng quát toàn cầu. Ngoài ra, thời điểm tối ưu cho việc kiểm tra MET—có nên thực hiện ngay khi có dấu hiệu tiến triển hay thông qua theo dõi sinh thiết lỏng—vẫn là chủ đề thảo luận lâm sàng. Việc sử dụng kiểm tra MET trung tâm trong thử nghiệm này nhấn mạnh tầm quan trọng của cơ sở hạ tầng kiểm tra dấu ấn sinh học mạnh mẽ trong thực hành lâm sàng.
Về mặt sinh học, thành công của sự kết hợp này củng cố lý thuyết “cản trở kép”: khi một con đường vượt qua (MET) được kích hoạt, việc chuyển sang một TKI khác là không đủ; một phải ức chế cả yếu tố gốc (EGFR) và con đường thoát mới (MET) cùng lúc để đạt được kiểm soát khối u có ý nghĩa.
Kết luận
Phân tích giữa kỳ của thử nghiệm SACHI cung cấp bằng chứng cấp cao rằng savolitinib cộng với osimertinib vượt trội hơn hóa trị cho bệnh nhân mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) đột biến EGFR và tăng sinh gen MET đã tiến triển sau khi điều trị bằng liệu pháp ức chế kinase (TKI) trước đó. Với việc giảm 66% nguy cơ tiến triển và một hồ sơ an toàn có lợi, phác đồ đường uống này cung cấp một lựa chọn hấp dẫn thay thế cho các đôi bạch kim dựa trên truyền thống. Khi chúng ta tiến lên, việc tích hợp việc kiểm tra MET thường xuyên vào quy trình chẩn đoán sau tiến triển sẽ là điều cần thiết để xác định những bệnh nhân sẽ hưởng lợi nhiều nhất từ sự kết hợp sáng tạo này.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Thử nghiệm SACHI được tài trợ bởi HUTCHMED và AstraZeneca. Nghiên cứu đã đăng ký với ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT05015608.
Tham khảo
Lu S, Wang J, Yang N, et al. Savolitinib cộng với osimertinib so với hóa trị cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển, đột biến EGFR và tăng sinh gen MET ở Trung Quốc (SACHI): Phân tích giữa kỳ của một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát có đối chứng mở nhãn, đa trung tâm, giai đoạn 3. Lancet. 2026;407(10526):375-387. doi:10.1016/S0140-6736(25)01811-2.
