Điểm nổi bật
– Saroglitazar, một chất chủ vận kép PPAR α/γ, giúp giảm hiệu quả lượng mỡ gan ở phụ nữ mắc PCOS và MASLD trong 24 tuần.
– Ghi nhận cải thiện có ý nghĩa ở các chỉ số men gan, thông số lipid và điểm FibroScan AST so với giả dược.
– Điều trị nhìn chung được dung nạp tốt, không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng, cho thấy hồ sơ an toàn khả quan.
– Các kết quả này nhấn mạnh nhu cầu có thêm các thử nghiệm quy mô lớn, được thiết kế riêng để đánh giá các liệu pháp MASLD ở phụ nữ mắc PCOS, một nhóm thường ít được đại diện trong các nghiên cứu như vậy.
Bối cảnh nghiên cứu
Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic Ovary Syndrome, PCOS) là một trong những rối loạn nội tiết thường gặp nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, được đặc trưng bởi cường androgen, rối loạn phóng noãn và hình thái buồng trứng đa nang. Ngoài các biến chứng liên quan đến sinh sản, rối loạn chuyển hóa là mối quan tâm lớn trong PCOS, bao gồm kháng insulin, rối loạn lipid máu và tăng nguy cơ đái tháo đường type 2. Đồng thời, bệnh gan nhiễm mỡ do rối loạn chuyển hóa (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD), trước đây được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD), thường đồng mắc ở phụ nữ mắc PCOS, làm tăng đáng kể nguy cơ bệnh lý gan tiến triển và bệnh tim mạch.
Mặc dù MASLD có tỷ lệ hiện mắc cao ở phụ nữ mắc PCOS, nhóm bệnh nhân này vẫn bị đại diện rất thấp trong các thử nghiệm lâm sàng đánh giá các liệu pháp điều trị MASLD. Nhu cầu lâm sàng ngày càng tăng trong việc xác định các phương pháp điều trị hiệu quả và an toàn có thể giải quyết tình trạng gan nhiễm mỡ và rối loạn chuyển hóa ở phân nhóm này. Saroglitazar, một chất chủ vận mới của thụ thể hoạt hóa bởi peroxisome (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor, PPAR) α/γ, có tác dụng có lợi lên chuyển hóa lipid và độ nhạy insulin, nên được xem là ứng viên đầy hứa hẹn trong quản lý MASLD.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này là một thử nghiệm giai đoạn 2A, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, nhằm đánh giá độ an toàn và hiệu quả của saroglitazar 4 mg uống một lần mỗi ngày trong 24 tuần ở phụ nữ 18 đến 45 tuổi được chẩn đoán đồng thời PCOS và MASLD xác định bằng chẩn đoán hình ảnh. Tổng cộng 60 người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để dùng saroglitazar hoặc giả dược.
Tiêu chí chính về hiệu quả là mức thay đổi tương đối (phần trăm) so với ban đầu của hàm lượng mỡ gan, được đo định lượng bằng phân suất mỡ proton trên MRI (Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction, MRI-PDFF). Các tiêu chí phụ bao gồm thay đổi ở men gan (aminotransferase), hồ sơ lipid và điểm FibroScan AST (FAST), một chỉ số không xâm lấn gợi ý độ cứng gan và tình trạng viêm của gan.
Phân tích chính được thực hiện trên quần thể theo đúng phác đồ (per-protocol), bao gồm 25 người ở nhóm saroglitazar và 23 người ở nhóm giả dược.
Kết quả chính
Sau 24 tuần, phụ nữ được điều trị bằng saroglitazar có mức giảm hàm lượng mỡ gan có ý nghĩa so với giả dược (trung bình bình phương tối thiểu ± sai số chuẩn: -14,81% ± 5,52% so với +1,96% ± 5,75%; p = 0,041). Sau khi hiệu chỉnh khác biệt ban đầu về kiểm soát đường huyết (HbA1c), kích thước hiệu quả còn tăng lên, cho thấy sự giảm mỡ gan mạnh hơn (-18,93% ± 4,83% so với +6,43% ± 5,04%; p < 0,009).
Tỷ lệ đạt mức giảm MRI-PDFF ≥30% có ý nghĩa lâm sàng là 36,0% ở nhóm saroglitazar, so với 8,7% ở nhóm giả dược (p = 0,025), cho thấy tỷ lệ đáp ứng đáng kể.
Các cải thiện chuyển hóa bổ sung bao gồm giảm có ý nghĩa ở aminotransferase (ALT và AST), cholesterol toàn phần, triglycerid, đồng thời điểm FAST được cải thiện, gợi ý giảm viêm gan và giảm nguy cơ xơ hóa.
Hồ sơ an toàn thuận lợi, với các biến cố bất lợi tương đương giữa hai nhóm saroglitazar và giả dược, và không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng. Đáng chú ý, có một trường hợp mang thai xảy ra ở nhóm saroglitazar với kết cục mẹ và sơ sinh thuận lợi; tuy nhiên, các khuyến nghị lâm sàng về sử dụng saroglitazar trong thai kỳ vẫn cần thận trọng.
Bình luận của chuyên gia
Nghiên cứu này là một bước tiến quan trọng nhằm khắc phục khoảng trống điều trị MASLD ở phụ nữ mắc PCOS. Sự giảm đáng kể mỡ gan và cải thiện các dấu ấn sinh hóa khẳng định tiềm năng của saroglitazar như một chất chủ vận kép PPAR có khả năng điều hòa hiệu quả các con đường chuyển hóa và gan. Việc đưa các dấu ấn sinh học từ chẩn đoán hình ảnh gan và điểm FAST vào nghiên cứu cung cấp cái nhìn toàn diện về cả đáp ứng định lượng lẫn đáp ứng chức năng của gan.
Hạn chế bao gồm cỡ mẫu còn khiêm tốn và thời gian điều trị tương đối ngắn. Cần có các nghiên cứu dài hạn hơn với quần thể lớn hơn để xác nhận hiệu quả bền vững, độ an toàn và tác động lên các tiêu chí lâm sàng như tiến triển xơ hóa và kết cục chuyển hóa. Mặc dù sự mất cân bằng HbA1c đã được hiệu chỉnh trong phân tích, dị hợp về đặc điểm nền vẫn là một yếu tố cần cân nhắc khi diễn giải kết quả.
Về cơ chế, hoạt hóa kép các con đường PPAR α và γ của saroglitazar thúc đẩy oxy hóa lipid, làm giảm tích tụ triglycerid tại gan và tăng đáp ứng với insulin. Các tác động đa hướng này phù hợp chặt chẽ với bối cảnh sinh lý bệnh của MASLD liên quan PCOS.
Kết luận
Thử nghiệm đa trung tâm được thiết kế chặt chẽ này cho thấy saroglitazar cải thiện rõ rệt tình trạng gan nhiễm mỡ, men gan và hồ sơ lipid ở phụ nữ mắc PCOS và MASLD. Những phát hiện này đáp ứng một nhu cầu chưa được thỏa mãn quan trọng ở một quần thể bệnh nhân thường bị bỏ sót, đồng thời củng cố cơ sở cho các thử nghiệm quy mô lớn hơn. Trong tương lai, việc tích hợp saroglitazar vào các phác đồ điều trị có thể thay đổi cục diện quản lý bệnh gan liên quan PCOS, với điều kiện các lợi ích và độ an toàn dài hạn được xác nhận thêm.
Kinh phí và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu được tài trợ bởi các nhà tài trợ dược phẩm tham gia phát triển saroglitazar. Thông tin đăng ký thử nghiệm lâm sàng có trên ClinicalTrials.gov với mã định danh NCTxxxxxxx (số đăng ký cụ thể không được cung cấp trong nguồn).
Tài liệu tham khảo
1. Samala N, González-González J, et al. Saroglitazar improves hepatic steatosis and liver enzymes in women with polycystic ovary syndrome and MASLD: A multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Hepatology (Baltimore, Md.). 2026 Oct 15. PMID: 42879243.
2. Azziz R, et al. Polycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2016 Jul 21;2:16057.
3. Younossi ZM, et al. Global epidemiology of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Feb;15(1):11-20.
4. Joshi-Barve S, et al. Mechanisms of disease: PPAR agonists in metabolic disorders. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Sep;4(9):491-500.
