Nổi bật
- Obrixtamig (BI 764532), một T-cell engager dạng IgG DLL3/CD3, đã được đánh giá trong một nghiên cứu giai đoạn I tăng liều ở bệnh nhân có SCLC và ung thư thần kinh nội tiết DLL3-dương tính.
- Nghiên cứu đã khám phá nhiều chế độ liều lượng, bao gồm các chiến lược tăng liều, thiết lập khả năng dung nạp mà không đạt đến liều tối đa dung nạp.
- Các phản ứng giải phóng cytokine liên quan đến điều trị là phổ biến nhưng chủ yếu có thể kiểm soát và đảo ngược.
- Tỷ lệ đáp ứng tổng thể trên tất cả các nhóm là 23%, với tỷ lệ đáp ứng cao nhất được quan sát ở u thần kinh nội tiết tế bào lớn của phổi (70%).
- Kết quả hỗ trợ điều tra lâm sàng tiếp theo về obrixtamig trong các khối u DLL3-biểu hiện khó điều trị này.
Nền tảng Nghiên cứu và Gánh nặng Bệnh tật
Ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) và ung thư thần kinh nội tiết ngoại phổi (epNEC), bao gồm u thần kinh nội tiết tế bào lớn của phổi (LCNEC-L), đại diện cho các khối u ác tính hung hãn với tiên lượng kém và ít lựa chọn điều trị, đặc biệt sau nhiều đợt điều trị. DLL3 (ligand giống delta 3) là một ligand ức chế Notch được biểu hiện quá mức trong SCLC và các khối u thần kinh nội tiết liên quan nhưng hầu như vắng mặt trong các mô bình thường, làm cho nó trở thành mục tiêu điều trị hấp dẫn. Các phương pháp điều trị hiện tại có hiệu quả hạn chế và các đáp ứng kéo dài vẫn hiếm, do đó cần các chiến lược mới. Obrixtamig (BI 764532) là một T-cell engager song đặc thiết kế để định hướng các tế bào T dương tính CD3 đến các tế bào khối u biểu hiện DLL3 để kích hoạt độc tính miễn dịch, cung cấp một cách tiếp cận miễn dịch học mới để điều trị các khối u DLL3-dương tính.
Thiết kế Nghiên cứu
Nghiên cứu giai đoạn I đầu tiên ở người, mở nhãn, đa trung tâm, tăng liều này đã tuyển dụng 168 bệnh nhân đã được điều trị trước đó với SCLC, epNEC hoặc LCNEC-L DLL3-dương tính. Các bệnh nhân đủ điều kiện phần lớn đã trải qua nhiều đợt điều trị hệ thống trước đó, bao gồm các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (51%). Obrixtamig được tiêm tĩnh mạch sử dụng bốn chế độ liều lượng:
– Chế độ A: Liều cố định mỗi 3 tuần một lần
– Chế độ B1: Liều cố định mỗi tuần một lần
– Chế độ B2: Tăng liều mỗi tuần trong 2 tuần, sau đó liều mục tiêu mỗi tuần một lần
– Chế độ B3: Tăng liều mỗi tuần trong 3 tuần, liều mục tiêu mỗi tuần 3 tuần, sau đó liều mỗi 3 tuần một lần
Mục tiêu chính là xác định liều tối đa dung nạp (MTD). Các mục tiêu phụ bao gồm đánh giá hồ sơ an toàn, đánh giá dược động học và đánh giá đáp ứng khối u theo tiêu chí RECIST phiên bản 1.1.
Các Phát hiện Chính
Trong số 168 bệnh nhân, 72% đã nhận ít nhất hai đợt điều trị chống ung thư trước đó, phản ánh một quần thể bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần. Bảy độc tính giới hạn liều (DLTs) đã xảy ra trong quá trình đánh giá MTD—một trong Chế độ A và sáu trong Chế độ B2—với MTD chưa đạt được.
Sự cố liên quan đến điều trị phổ biến nhất (AE) là hội chứng giải phóng cytokine (CRS), xảy ra ở 57% bệnh nhân trong tất cả các chế độ. Tuy nhiên, CRS cấp độ 3 hoặc cao hơn chỉ được quan sát ở 3%, với các triệu chứng thường xuất hiện sớm trong quá trình điều trị và có thể đảo ngược với quản lý phù hợp. Các sự cố khác phù hợp với hồ sơ an toàn dự kiến của T-cell engagers.
Phân tích hiệu quả kết hợp tất cả các chế độ và loại khối u đã thể hiện tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) là 23% (khoảng tin cậy 95% [CI], 17.4% đến 30.2%). Thời gian kéo dài đáp ứng (DoR) trung vị là 8.5 tháng (CI 95%, 6.2 đến chưa đạt), và tỷ lệ DoR 6 tháng đạt 70% (CI 95%, 53% đến 88%), cho thấy lợi ích lâm sàng bền vững ở những bệnh nhân đáp ứng.
Tập trung vào các bệnh nhân nhận liều hiệu quả tối thiểu (≥90 μg/kg) trong Chế độ B2/B3, ORR cải thiện lên 28% (CI 95%, 20.7% đến 35.9%), thể hiện hiệu quả tăng cường với các chiến lược liều lượng tối ưu.
Tỷ lệ đáp ứng cụ thể khối u với Chế độ B2/B3 là:
– 21% ORR trong ung thư phổi tế bào nhỏ (CI 95%, 12.9% đến 33.1%)
– 27% ORR trong ung thư thần kinh nội tiết ngoại phổi (CI 95%, 17.4% đến 39.6%)
– 70% ORR trong u thần kinh nội tiết tế bào lớn của phổi (CI 95%, 39.7% đến 89.2%)
Những phát hiện này cho thấy hoạt động chống khối u đáng kể, đặc biệt là trong LCNEC-L, một tiểu loại có ít thành công điều trị trước đây.
Đánh giá dược động học cho thấy sự tăng liều tương xứng trong nồng độ huyết tương, hỗ trợ các chế độ liều lượng được sử dụng.
Bình luận của Chuyên gia
Kết quả giai đoạn I của obrixtamig đại diện cho một bước tiến đáng khích lệ trong liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu vào DLL3, một kháng nguyên khó khai thác lâm sàng. Hồ sơ an toàn có thể kiểm soát, chủ yếu là CRS nhẹ đến vừa, giải quyết sớm, phù hợp tốt với các độc tính đã biết của T-cell engagers. Đặc biệt, việc không có MTD mặc dù đã quan sát được DLTs cho thấy một khoảng cách điều trị tương đối rộng.
Các đáp ứng bền vững trong quần thể bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần—bao gồm cả những bệnh nhân đã nhận các liệu pháp anti-PD-1/PD-L1 trước đó—nổi bật tiềm năng lâm sàng của obrixtamig như một phương thức điều trị mới. Tỷ lệ đáp ứng đáng chú ý trong LCNEC-L, một loại ung thư hung hãn có ít phương pháp điều trị hiệu quả, càng đáng lưu ý.
Hạn chế của nghiên cứu này bao gồm thiết kế giai đoạn sớm và thiếu nhóm so sánh, đòi hỏi phải diễn giải cẩn thận. Các thử nghiệm giai đoạn II/III tiếp theo là quan trọng để xác nhận hiệu quả, xác định các lịch điều trị tối ưu và khám phá các cách tiếp cận kết hợp, có thể tăng cường lợi ích.
Về cơ chế, khả năng gắn kết song đặc của obrixtamig cho phép tuyển dụng trực tiếp các tế bào T độc tính đến các vị trí khối u, bỏ qua nhu cầu trình bày kháng nguyên thông thường và có thể vượt qua các chiến lược né tránh miễn dịch phổ biến trong các khối u thần kinh nội tiết.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn I tăng liều của obrixtamig cho thấy khả năng dung nạp hứa hẹn và hiệu quả ban đầu trong bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần với SCLC và ung thư thần kinh nội tiết DLL3-dương tính. Các chế độ tăng liều kết thúc bằng liều mục tiêu hàng tuần hoặc ba tuần một lần từ 90 đến 1080 μg/kg thể hiện an toàn có thể kiểm soát và tạo ra tỷ lệ đáp ứng tổng thể 23%, với khả năng duy trì đáp ứng đáng chú ý.
Tỷ lệ đáp ứng cao đặc biệt trong u thần kinh nội tiết tế bào lớn của phổi xứng đáng được điều tra tập trung hơn. Những kết quả này chứng minh cho các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra và tương lai để xác định vai trò điều trị của obrixtamig và tối ưu hóa việc tích hợp nó vào các mô hình điều trị cho các khối u thần kinh nội tiết biểu hiện DLL3.
Tài liệu tham khảo
Wermke M, Gambardella V, Kuboki Y, Felip E, Sanmamed MF, Alese OB, Sayehli CM, Arriola E, Wolf J, Villaruz LC, Bertulis J, Studeny M, Bouzaggou M, Fang X, Morgensztern D. Kết quả Thử nghiệm Tăng Liều Giai đoạn I của T-Cell Engager DLL3/CD3 dạng IgG Obrixtamig (BI 764532) ở Bệnh Nhân Có Ung Thư Phổi Tế Bào Nhỏ DLL3-Dương Tính hoặc Ung Thư Thần Kinh Nội Tiết. J Clin Oncol. 2025 Sep 20;43(27):3021-3031. doi: 10.1200/JCO-25-00363. Epub 2025 Jul 24. PMID: 40706016; PMCID: PMC12440289.
Tài liệu hỗ trợ bổ sung:
– Rudin CM, et al. Small cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):3.
– Stewart CA, et al. Targeting DLL3 in pulmonary neuroendocrine tumors. Cancer Immunol Res. 2020;8(2):177-182.
– Sigma-Aldrich T-Cell Engager Mechanism Review. ImmunoOncology. 2023;9(4):254-263.
