Nhấn mạnh
• Một đánh giá của Cochrane năm 2025 về bảy thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (n=494) báo cáo bằng chứng có độ chắc chắn thấp đến rất thấp cho hầu hết các can thiệp trong bệnh thần kinh giác mạc (NK).
• Yếu tố tăng trưởng thần kinh tái tổ hợp người (rhNGF; 20 μg/ml) cho thấy khả năng tăng tỷ lệ tái biểu mô hóa giác mạc một phần (RR 1.88, 95% CI 1.37–2.58) nhưng bằng chứng về việc lành hoàn toàn, thị lực và nhạy cảm là không chắc chắn.
• Các chất điều trị tại chỗ không phải sinh học (ví dụ, CACICOL20, RGN-259) và một NCT duy nhất về cấy ghép màng màng đệm cung cấp lợi ích không đủ hoặc rất không chắc chắn so với nhóm đối chứng.
Nền tảng: bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa được đáp ứng
Bệnh thần kinh giác mạc (NK) là một bệnh thoái hóa giác mạc do suy giảm thần kinh giác mạc tam xoa. Việc mất đầu vào cảm giác và dinh dưỡng từ các sợi thần kinh dẫn đến giảm phân chia tế bào biểu mô, giảm sản xuất nước mắt, làm chậm quá trình lành vết thương và, ở giai đoạn tiến triển, các khuyết điểm biểu mô kéo dài (PEDs), loét Stromal, tan chảy và thủng. Nguyên nhân gây bệnh đa dạng và bao gồm nhiễm herpes, tổn thương tam xoa do phẫu thuật hoặc chấn thương, đái tháo đường, độc tính thuốc tại chỗ, sử dụng kính áp tròng lâu dài và phẫu thuật hoặc u não.
Mặc dù NK không phổ biến, hậu quả có thể đe dọa thị lực và việc quản lý rất khó khăn vì bệnh lý tác động vào các sợi thần kinh giác mạc thay vì chỉ viêm. Trong lịch sử, việc điều trị đã dựa trên kinh nghiệm, kết hợp giữa việc bôi trơn, ngăn ngừa chấn thương (khâu mí, kính áp tròng điều trị) và can thiệp phẫu thuật (cấy ghép màng màng đệm, vạt kết mạc). Thập kỷ qua đã chứng kiến sự phát triển của các chất sinh học điều trị tại chỗ dựa trên cơ chế (đặc biệt là yếu tố tăng trưởng thần kinh tái tổ hợp người, rhNGF) và các chất tái tạo ma trận; tuy nhiên, dữ liệu ngẫu nhiên so sánh còn hạn chế.
Thiết kế nghiên cứu và phạm vi của bằng chứng
Đánh giá của Cochrane do Kruoch et al. (2025) tìm kiếm hệ thống nhiều cơ sở dữ liệu đến ngày 10 tháng 1 năm 2025 và chỉ bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (NCT) so sánh các can thiệp y tế hoặc phẫu thuật với không điều trị, giả dược/xe chở, chăm sóc tiêu chuẩn (ví dụ, nước mắt nhân tạo, kính áp tròng băng) hoặc các phương pháp điều trị thay thế cho NK.
Bảy NCT (tổng n = 494; kích thước mẫu 18–156; độ tuổi trung bình 25–68 tuổi; 60–77% nữ) đáp ứng các tiêu chí bao gồm. Thời gian theo dõi dao động từ 28 ngày đến 18 tháng. Sáu thử nghiệm so sánh các liệu pháp y tế với xe chở/nước mắt nhân tạo; các chất điều trị bao gồm hai chất sinh học (rhNGF ở 20 μg/ml trong hai NCT; yếu tố tăng trưởng sợi cơ bản tái tổ hợp bò [rb-bFGF] trong một thử nghiệm) và ba chất điều trị tại chỗ không phải sinh học (0.1% RGN-259 [thymosin β4], Citicolin + vitamin B12 [Cit-B12], và CACICOL20/T4020 [liệu pháp ma trận RGTA-type]). Một NCT phẫu thuật so sánh cấy ghép màng màng đệm (AMT) với khâu mí hoặc kính áp tròng băng (BCL).
Kết quả chính là tái biểu mô hóa giác mạc (định nghĩa khác nhau), thị lực, nhạy cảm giác mạc, tiến triển/bệnh tái phát và các biến cố bất lợi. Kết quả thường được đánh giá sau 1–3 tháng cho quá trình lành, với tiến triển bệnh được đánh giá sau ≥6 tháng khi có sẵn. Nguy cơ thiên lệch được đánh giá bằng RoB 2 và độ chắc chắn được đánh giá bằng GRADE.
Các phát hiện chính – hiệu quả
rhNGF (yếu tố tăng trưởng thần kinh tái tổ hợp người, 20 μg/ml)
Hai NCT đánh giá rhNGF so với xe chở/nước mắt nhân tạo (tổng n ≈ 148 cho một số kết quả). Phân tích tổng hợp cho thấy rhNGF có thể tăng tỷ lệ người tham gia đạt tái biểu mô hóa giác mạc một phần (được định nghĩa trong đánh giá là <0.5 mm của vết nhuộm giác mạc): RR 1.88 (95% CI 1.37–2.58), I2 = 0%; bằng chứng có độ chắc chắn thấp. Đối với tái biểu mô hóa hoàn toàn (<0.1 mm vết nhuộm), hiệu ứng tổng hợp ủng hộ rhNGF (RR 2.75, 95% CI 1.82–4.16) nhưng dị质性很大（I2 = 72%）；确定性仍然很低。
在视觉敏锐度方面，两项试验的汇总分析显示rhNGF没有明显改善（MD -0.07 logMAR, 95% CI -0.58 到 0.71; I2 = 0%; 确定性低），这反映了尽管对表皮闭合有影响，但对视力的影响很小或不一致。两项研究还报告了rhNGF组与对照组相比表皮破裂复发率较低（叙述性报告），但随访时间和事件数量有限。
解释：rhNGF似乎在生物学上是合理的（恢复营养信号传导）并且可能在短期内提高表皮愈合率；然而，证据受到小样本量、几项试验由行业资助以及结果定义不一致的限制。
重组牛碱性成纤维细胞生长因子 (rb-bFGF)
一项试验报告称，与对照组相比，rb-bFGF改善了角膜敏感度（Cochet–Bonnet 麻醉仪测量的平均差异 8.43 mm; 95% CI 1.90–14.97; 60名受试者）；由于不精确和间接性，该结果被判断为非常低确定性。关于再上皮化和视力的数据有限。
非生物局部用药：CACICOL20, RGN-259, Cit-B12
CACICOL20（一种基质再生剂）在一项RCT中进行了评估，与对照组相比，达到再上皮化的参与者比例没有显著增加（RR 0.89, 95% CI 0.66–1.19; 148名受试者；低确定性证据）。
一项小型RCT（0.1% RGN-259 [thymosin β4]）报告了愈合的不确定且无统计学意义的效果（RR 9.00, 95% CI 0.57–141.88; 18名受试者；非常低确定性证据）——广泛的CI反映了极小样本带来的极端不确定性。Citicoline + B12在已审阅的试验中随机数据稀少，且没有明显优于对照组。
手术干预：羊膜移植 (AMT) 对比眼睑缝合/BCL
只有一项随机试验评估了一种手术方法（AMT对比眼睑缝合或BCL；n = 30）。在评估的时间点，AMT可能对达到再上皮化的比例几乎没有或没有影响（RR 1.10, 95% CI 0.69–1.76; 非常低确定性证据），并且在视觉敏锐度方面没有明显益处（RR 1.40, 95% CI 0.57–3.43）。报告有限且随访时间短，无法得出强有力的结论。
安全性
在报告不良事件(AEs)的试验中，各组之间的不良事件通常相似。对于CACICOL20，一项试验发现与对照组相比，不良事件的风险几乎没有或没有差异（RR 0.98, 95% CI 0.63–1.52; 152名受试者；低确定性）。两项rhNGF试验的荟萃分析显示，研究者报告的不良事件没有明显增加（RR 1.08, 95% CI 0.62–1.86; I2 = 0%; 151名受试者；低确定性）。在RCT中未观察到重大安全信号如全身毒性，但样本量小且试验通常由行业资助。
专家评论：解读证据及临床意义
证据基础的优势包括随机设计和机制导向药物的纳入。然而，大多数结果的整体确定性因不精确（小规模试验和事件少）、间接性（患者群体和结果定义异质）、偏倚风险（部分试验由行业资助且盲法不一）和不一致性（一些汇总估计中的异质性）而低至非常低。
临床启示：
- rhNGF (cenegermin) 在NK的表皮闭合方面显示出最一致的随机疗效信号，并且机制合理；它是迄今为止证据最充分的疾病修饰局部疗法。针对rhNGF（例如某些司法管辖区的Oxervate/cenegermin）的监管批准反映了这些数据，但临床医生应告知患者关于功能结局（如视力和敏感度）的证据有限，超出表皮愈合。
- 其他局部用药（基质疗法、thymosin β4、神经营养维生素组合）在RCT中尚未显示出可靠益处；小规模阴性或不明确试验不排除益处，但需要谨慎解读。
- 手术措施——AMT、眼睑缝合和BCL——仍然是晚期疾病的机械保护和抢救的重要工具；比较它们的随机证据很少，选择应根据病变、眼表状态、患者偏好和资源个体化。
机制洞察支持早期干预以恢复营养信号传导并保护眼表，同时神经再生。临床医生在选择干预措施时必须权衡成本、可用性和患者合并症（如糖尿病、眼表疾病）。
试验的局限性和未来研究的空白
审查中强调的重要局限性包括样本量小、终点可变有时未定义（“完全”表皮愈合的定义不同）、长期结果（复发、视力丧失）的随访时间短以及客观神经恢复指标（体内共聚焦显微镜或标准化麻醉仪测量）的报告有限。NK病因和疾病阶段的试验异质性使汇总和推广复杂化。
未来的试验应优先考虑更大规模、多中心的随机设计，采用标准化分期（如Mackie分期），统一的结果定义（持久完全表皮闭合时间、标准化视觉功能指标），更长时间的随访以捕捉复发和视力，客观神经指标，以及鉴于某些生物制剂的高成本进行卫生经济学评估。独立资金或预设策略以减轻赞助商偏倚将增强对结果的信心。
结论
目前关于神经性角膜病干预措施的随机证据有限。重组人神经生长因子 (20 μg/ml) 在随机试验中有最多的证据支持其相对于假药/人工泪液改善表皮愈合，但许多临床重要结果（完全愈合、视力、角膜敏感度、长期疾病控制）的证据确定性仍低至非常低。其他医疗和手术方法缺乏足够的RCT数据来得出坚定的结论。在更大、更协调的试验可用之前，临床医生应使用最佳可用证据个性化管理NK，考虑机制导向药物的可及性和适用性，并对晚期病变使用保护性手术策略。
资金和临床试验注册
Cochrane审查报告没有内部资金支持；外部支持包括美国国家眼科研究所(NIH)、英国公共卫生署、贝尔法斯特女王大学和伯明翰健康合作伙伴。系统评价方案已注册（doi: 10.1002/14651858.CD015723）。
参考文献
1. Kruoch Z, Choo AY, Kemp A, Gonzales M, Yim TW, McCann P, Liu SH, Ting DSJ, Kuo IC. Medical and surgical interventions for neurotrophic keratopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Dec 5;12(12):CD015723. doi: 10.1002/14651858.CD015723.pub2. PMID: 41347649; PMCID: PMC12679690.
2. Oxervate (cenegermin-bkbj) [prescribing information]. U.S. Food and Drug Administration; 2018. (产品标签和批准文件描述了支持NK表皮愈合的临床试验数据。)
3. Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and management of neurotrophic keratitis. Clin Ophthalmol. 2014;8:571–579. doi: 10.2147/OPTH.S45915.
缩略图图片提示（AI友好型）
高分辨率裂隙灯图像，显示人眼角膜用荧光素染色，中央持续性表皮缺损；临床环境，冷色调背景，真实的眼科相机视角，微妙注释（无文字）和柔和的临床照明以突出缺损。
