Những điểm nổi bật
– Trong thử nghiệm MAGNITUDE giai đoạn 3, việc bổ sung niraparib vào abiraterone acetate cộng với prednisone (AAP) đã cải thiện thời gian sống sót không tiến triển trên hình ảnh học (đã báo cáo trước đó) và mang lại những cải thiện có ý nghĩa lâm sàng về thời gian đến sự tiến triển triệu chứng và thời gian đến hóa trị độc tính trong bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng cắt giảm (mCRPC) có biến đổi HRR, đặc biệt là những người có biến đổi BRCA1/2.
– Sau thời gian theo dõi trung bình 37,3 tháng, phân tích sống sót tổng thể (OS) cuối cùng cho thấy không có lợi ích OS có ý nghĩa thống kê cho niraparib + AAP so với placebo + AAP trong nhóm dân số HRR-altered đã được chỉ định trước (HR 0,931; khoảng tin cậy 95% 0,720–1,203; p=0,585) hoặc nhóm phụ BRCA1/2 (HR 0,788; khoảng tin cậy 95% 0,554–1,120; p danh nghĩa=0,183).
– Điều chỉnh đa biến chỉ định trước cho các yếu tố tiên lượng cơ bản đề xuất xu hướng sống lâu hơn trong nhóm HRR-altered và lợi ích sống sót điều chỉnh có ý nghĩa thống kê trong nhóm phụ BRCA1/2 (HR điều chỉnh 0,663; khoảng tin cậy 95% 0,464–0,947; p danh nghĩa=0,024), nhưng đây là những kết quả danh nghĩa và nên giải thích thận trọng.
– Kết quả do bệnh nhân báo cáo (PROs) trong nhóm phụ BRCA1/2 cho thấy duy trì chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL), không có sự khác biệt đáng kể về thời gian đến sự suy giảm đau, và khả năng dung nạp cao với phần lớn bệnh nhân báo cáo ít gặp tác dụng phụ.
Bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa đáp ứng
Ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng cắt giảm (mCRPC) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh tật và tử vong do ung thư ở nam giới. Phân loại gen đã xác định các biến đổi gen sửa chữa tái tổ hợp đồng đẳng (HRR) — nổi bật nhất là BRCA1 và BRCA2 — trong một tập hợp bệnh nhân có ý nghĩa lâm sàng. Các biến đổi HRR tạo ra độ nhạy với các chất ức chế poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) thông qua tính chết chung, và kết hợp chất ức chế PARP với các chất ức chế đường dẫn truyền thụ thể androgen (ARPIs) là chiến lược điều trị hợp lý nhằm cải thiện kiểm soát bệnh.
Thử nghiệm MAGNITUDE (NCT03748641) được thiết kế để đánh giá xem việc bổ sung chất ức chế PARP niraparib vào AAP đầu tiên có cải thiện các điểm cuối lâm sàng có ý nghĩa trong các nhóm phụ có biến đổi HRR và xác định bằng dấu hiệu sinh học của bệnh nhân mắc mCRPC hay không.
Thiết kế nghiên cứu
MAGNITUDE là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, giai đoạn 3 được sàng lọc trước cho bệnh nhân mắc mCRPC có biến đổi gen HRR. Bệnh nhân có khối u bị biến đổi HRR được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận niraparib cộng với abiraterone acetate và prednisone (AAP) hoặc giả dược cộng với AAP. Dân số HRR-altered tổng thể (HRR+) bao gồm bệnh nhân có đột biến trong bảng gen liên quan đến HRR; các phân tích riêng biệt đã được chỉ định trước cho nhóm phụ BRCA1/2.
Các điểm cuối hiệu quả chính bao gồm thời gian sống sót không tiến triển trên hình ảnh học (rPFS; chính), với các điểm cuối phụ bao gồm sống sót tổng thể (OS), thời gian đến sự tiến triển triệu chứng, thời gian đến hóa trị độc tính, an toàn/tính dung nạp, và kết quả do bệnh nhân báo cáo (PROs). Phân tích OS cuối cùng đã công bố và một bài báo chuyên về PROs báo cáo dữ liệu trưởng thành sau thời gian theo dõi trung bình 37,3 tháng cho phân tích sống sót và kết quả PRO cuối cùng cho nhóm phụ BRCA1/2.
Các kết quả chính — sống sót, điểm cuối lâm sàng, và an toàn
Sống sót tổng thể (phân tích cuối cùng)
Tại phân tích OS cuối cùng, được chỉ định trước, dựa trên sự kiện (thời gian theo dõi trung bình 37,3 tháng), niraparib + AAP không mang lại lợi ích OS có ý nghĩa thống kê so với placebo + AAP trong dân số HRR+ (n≈423; niraparib n=212, placebo n=211):
- Tỷ lệ nguy cơ sống sót (HR) của dân số HRR+: 0,931; khoảng tin cậy 95% (CI) 0,720–1,203; p=0,585.
- Tỷ lệ nguy cơ sống sót của nhóm phụ BRCA1/2: 0,788; khoảng tin cậy 95% 0,554–1,120; p danh nghĩa=0,183.
Các phân tích OS chính này do đó không đạt ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, các mô hình đa biến chỉ định trước điều chỉnh cho các yếu tố tiên lượng cơ bản đã cho thấy xu hướng số học có lợi cho niraparib + AAP trong nhóm HRR+ (HR điều chỉnh 0,785; khoảng tin cậy 95% 0,606–1,016; p danh nghĩa=0,066) và lợi ích sống sót điều chỉnh có ý nghĩa thống kê trong nhóm phụ BRCA1/2 (HR điều chỉnh 0,663; khoảng tin cậy 95% 0,464–0,947; p danh nghĩa=0,024). Vì các giá trị p điều chỉnh này là danh nghĩa và các phân tích chính đã âm tính, các kết quả này là giả thuyết và nên được giải thích thận trọng.
Sự tiến triển triệu chứng và thời gian đến hóa trị độc tính
Niraparib + AAP mang lại những cải thiện có ý nghĩa lâm sàng về các điểm cuối liên quan đến triệu chứng:
- Thời gian đến sự tiến triển triệu chứng: HR của dân số HRR+ 0,547 (khoảng tin cậy 95% 0,396–0,754; p=0,006); HR của nhóm phụ BRCA1/2 0,562 (khoảng tin cậy 95% 0,371–0,849; p danh nghĩa=0,006).
- Thời gian đến hóa trị độc tính: HR của dân số HRR+ 0,688 (khoảng tin cậy 95% 0,499–0,950; p=0,022); HR của nhóm phụ BRCA1/2 0,598 (khoảng tin cậy 95% 0,387–0,924; p danh nghĩa=0,019).
Các hiệu ứng này cho thấy việc bổ sung niraparib đã làm chậm sự suy giảm lâm sàng và hoãn việc cần thiết phải sử dụng hóa trị truyền thống — những kết quả có ý nghĩa độc lập đối với bệnh nhân và đội ngũ chăm sóc, ngay cả khi không có lợi ích OS rõ ràng trong phân tích chính.
An toàn
Hồ sơ an toàn của niraparib + AAP sau thời gian theo dõi dài hơn phù hợp với các báo cáo trước đó. Các tác dụng phụ (AEs) chủ yếu là huyết học (ví dụ, thiếu máu, giảm tiểu cầu) và thường có thể quản lý được bằng cách điều chỉnh liều, chăm sóc hỗ trợ và giám sát. Không có tín hiệu an toàn mới xuất hiện sau thời gian theo dõi dài hơn. Dữ liệu về khả năng dung nạp từ PROs cũng cho thấy phần lớn bệnh nhân báo cáo ít gặp tác dụng phụ trong quá trình điều trị.
Kết quả do bệnh nhân báo cáo (nhóm phụ BRCA1/2)
Phân tích PRO cuối cùng bao gồm tất cả bệnh nhân có biến đổi BRCA1/2 (n=225) và đánh giá đau, HRQoL, và phiền phức do tác dụng phụ sử dụng các công cụ BPI-SF, FACT-P, và EQ-5D-5L. Các kết quả chính:
- Tỷ lệ tuân thủ trung bình với các đánh giá PRO trong quá trình điều trị vượt quá 80% cho việc hoàn thành tại chỗ.
- Thời gian đến sự suy giảm đau (BPI-SF và FACT-P) không khác biệt đáng kể giữa niraparib + AAP và placebo + AAP.
- EQ-5D-5L cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về HRQoL tổng thể giữa các nhóm điều trị trong quá trình điều trị.
- Khả năng dung nạp theo báo cáo của bệnh nhân tương tự giữa các nhóm; 79,8–95,9% bệnh nhân đánh giá phiền phức do tác dụng phụ là “không chút nào” hoặc “một chút” trong quá trình điều trị.
Tổng thể, các kết quả PRO cho thấy việc bổ sung niraparib duy trì HRQoL và tạo ra khả năng dung nạp chấp nhận được cho bệnh nhân mắc mCRPC có đột biến BRCA1/2.
Giải thích và bình luận chuyên gia
MAGNITUDE cung cấp bằng chứng mạnh mẽ, được thu thập có chỉ định, về chiến lược kết hợp chất ức chế PARP cộng với ARPI trong mCRPC được chọn bằng dấu hiệu sinh học. Thử nghiệm này đã tái tạo lợi ích rPFS đã được báo cáo trước đó và hiện nay cho thấy những cải thiện bền vững trong kiểm soát triệu chứng và hoãn hóa trị độc tính — những kết quả hướng đến bệnh nhân có thể ảnh hưởng có ý nghĩa đến chất lượng cuộc sống và thứ tự điều trị.
Tuy nhiên, việc thiếu lợi ích sống sót tổng thể có ý nghĩa thống kê trong các phân tích không điều chỉnh chính là một hạn chế quan trọng. Một số yếu tố có thể đã đóng góp:
- Các liệu pháp tiếp theo và chuyển sang các chất ức chế PARP hoặc các liệu pháp kéo dài cuộc sống khác sau đó có thể làm loãng khả năng phát hiện sự khác biệt về OS.
- Dân số HRR+ là đa dạng về mặt gen; lợi ích lớn nhất là ở những người mang BRCA1/2, điều này có thể làm giảm hiệu ứng khi tổng hợp trên các biến đổi HRR khác.
- Tỷ lệ sự kiện, thời điểm phân tích, và điều chỉnh đa tạp ảnh hưởng đến diễn giải thống kê; các phân tích điều chỉnh có ý nghĩa danh nghĩa nên được coi là khám phá.
Lâm sàng, MAGNITUDE hỗ trợ khái niệm rằng niraparib + AAP có thể cung cấp lợi ích triệu chứng và hoãn hóa trị trong mCRPC có biến đổi HRR và có thể mang lại lợi ích sống sót cho bệnh nhân BRCA1/2 sau khi điều chỉnh cho các biến số tiên lượng. Điều này phù hợp với kỳ vọng cơ chế rằng các chất ức chế PARP ưu tiên mang lại lợi ích cho các khối u thiếu BRCA thông qua sự yếu kém trong sửa chữa DNA.
Những ý nghĩa thực tế cho các bác sĩ lâm sàng
Các điểm cần lưu ý chính cho thực hành lâm sàng:
- Đánh giá gen cho các biến đổi HRR, bao gồm BRCA1/2, vẫn là thiết yếu trong mCRPC để xác định bệnh nhân có khả năng đạt được lợi ích lớn nhất từ các chiến lược dựa trên PARP.
- Bổ sung niraparib vào AAP có thể được cân nhắc cho bệnh nhân mắc mCRPC có biến đổi HRR (với sự chú ý đặc biệt đến biến đổi BRCA1/2) khi mục tiêu điều trị bao gồm kéo dài kiểm soát hình ảnh học, hoãn sự tiến triển triệu chứng, và hoãn hóa trị độc tính.
- Quyết định chung quan trọng: thảo luận về việc thiếu lợi ích sống sót tổng thể không điều chỉnh chắc chắn, tiềm năng cải thiện kiểm soát triệu chứng và hoãn hóa trị, các tác dụng phụ huyết học đã biết, và yêu cầu giám sát.
- Chú ý đến kế hoạch điều trị tuần tự; phong cảnh các chất ức chế PARP và các kết hợp sẵn có tiếp tục thay đổi, và quyền truy cập vào các dòng điều trị tiếp theo có thể ảnh hưởng đến kết quả dài hạn.
Hạn chế và các câu hỏi chưa được trả lời
Kết quả của MAGNITUDE rất có giá trị nhưng còn để mở các câu hỏi:
- Các phân tích OS đã âm tính trong các bài kiểm tra không điều chỉnh chính; các tín hiệu điều chỉnh và nhóm phụ cần bằng chứng xác nhận.
- Sự đa dạng giữa các biến đổi HRR không phải BRCA có nghĩa là lợi ích không thể được giả định cho tất cả các biến đổi HRR — các phân tích theo gen và theo dõi dài hạn có thể cung cấp sự làm sáng tỏ.
- Phân tích PRO, mặc dù đáng tin cậy, có thể chưa đủ mạnh để phát hiện các sự khác biệt nhỏ hơn về đau hoặc HRQoL giữa các nhóm.
- Thứ tự tối ưu của các chất ức chế PARP, ARPIs, hóa trị, và các chất ức chế khác trong mCRPC có biến đổi HRR vẫn chưa được xác định.
Kết luận
Các phân tích cuối cùng của MAGNITUDE cho thấy việc bổ sung niraparib vào abiraterone–prednisone mang lại những cải thiện có ý nghĩa về kiểm soát hình ảnh học, hoãn sự tiến triển triệu chứng, và hoãn nhu cầu phải sử dụng hóa trị độc tính trong mCRPC có biến đổi HRR — các hiệu ứng này rõ nét nhất ở bệnh nhân có biến đổi BRCA1/2. Điểm cuối sống sót tổng thể chính không đạt được trong phân tích không điều chỉnh, mặc dù các mô hình điều chỉnh và các đánh giá nhóm phụ đề xuất lợi ích sống sót tiềm năng, đặc biệt là đối với những người mang BRCA1/2. Các kết quả do bệnh nhân báo cáo cho thấy duy trì HRQoL và khả năng dung nạp chấp nhận được. Những kết quả này hỗ trợ việc xét nghiệm HRR trong mCRPC và cung cấp thông tin cho các quyết định điều trị cá nhân hóa chi tiết, cân nhắc lợi ích triệu chứng, độc tính, và kết quả dài hạn.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Identifier ClinicalTrials.gov: NCT03748641.
Tham khảo
1) Chi KN, Castro E, Attard G, et al. Niraparib and Abiraterone Acetate plus Prednisone in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Final Overall Survival Analysis for the Phase 3 MAGNITUDE Trial. Eur Urol Oncol. 2025 Aug;8(4):986-998. doi:10.1016/j.euo.2025.04.012. Epub 2025 May 5. PMID: 40328571.
2) Rathkopf DE, Roubaud G, Chi KN, et al. Patient-reported Outcomes for Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer and BRCA1/2 Gene Alterations: Final Analysis from the Randomized Phase 3 MAGNITUDE Trial. Eur Urol. 2025 Oct;88(4):359-369. doi:10.1016/j.eururo.2024.09.003. Epub 2024 Sep 23. PMID: 39317633.
