Giới thiệu và bối cảnh
Ghép thận lợn — việc cấy ghép thận lợn đã được biến đổi gen vào người — đã chuyển từ một hy vọng thử nghiệm lâu dài sang các thử nghiệm lâm sàng ban đầu. Hàng thập kỷ nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và trên động vật linh trưởng không phải người (NHP), cùng với các thủ tục thử nghiệm hạn chế trên người, hiện hỗ trợ kế hoạch thận trọng và lạc quan cho các thử nghiệm lâm sàng quy mô nhỏ. Vào tháng 4 năm 2025, Hiệp hội Ghép tế bào quốc tế (IXA) đã công bố một bản cam kết chính thức trong Tạp chí Transplantation (Meier et al., 2025) tổng hợp các bằng chứng tiền lâm sàng và đưa ra các khuyến nghị thực tế, dựa trên bằng chứng cho các nghiên cứu lâm sàng ban đầu ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD). Bài viết này tóm tắt hướng dẫn của IXA và đặt nó trong bối cảnh lâm sàng và quy định cho các bác sĩ thận, bác sĩ bệnh truyền nhiễm, phẫu thuật viên ghép tạng và các bên liên quan khác.
Tại sao có bản cam kết này ngay bây giờ
– Tiến bộ tiền lâm sàng đáng kể: lợn đã được biến đổi gen (GE) với việc loại bỏ các kháng nguyên carbohydrates quan trọng, cùng với các gen người được nhắm mục tiêu, đã giảm đáng kể tổn thương cấp tính do kháng thể và kéo dài sự sống sót của ghép tạng trong một số trường hợp hơn một năm trong mô hình NHP.
– Cải thiện điều chỉnh miễn dịch: chặn đường dẫn truyền đồng kích thích CD40/CD154 và các chiến lược cảm ứng tinh vi đã tạo ra sự kiểm soát bền vững của phản ứng miễn dịch thích ứng trong các mô hình tiền lâm sàng.
– Kinh nghiệm ban đầu ở người: các ghép thận thử nghiệm từ lợn GE vào người đã chết não và một số trường hợp sử dụng nhân đạo ở người sống sót đã cho thấy không có sự đào thải cấp tính và hiệu suất chức năng của thận lợn trong vài tuần đến vài tháng.
– Yêu cầu lâm sàng: danh sách chờ ghép thận dài, thiếu cơ quan và bệnh nhân ít có lựa chọn khác biện minh cho việc khám phá lâm sàng cẩn trọng và được quản lý chặt chẽ.
Bản cam kết của IXA không tuyên bố rằng ghép tế bào là sẵn sàng cho việc áp dụng lâm sàng rộng rãi; thay vào đó, nó xác định các tiêu chuẩn hợp lý, đạo đức để tiến hành các thử nghiệm lâm sàng ban đầu có thể tạo ra dữ liệu an toàn và hiệu quả đáng tin cậy.
Những điểm nổi bật của hướng dẫn mới
Các chủ đề và điểm chính từ bản cam kết IXA 2025:
– Di truyền của người hiến tặng: khuyến nghị sử dụng lợn ba gen bị mất (TKO) (loại bỏ ba kháng nguyên carbohydrates chính) và nếu có thể kết hợp với các gen người liên quan để giảm rối loạn bổ thể/đông máu và cải thiện sự tương thích.
– Ức chế miễn dịch: các phác đồ cảm ứng để giảm đáng kể tế bào T (và trong một số trường hợp tế bào B) và các phác đồ duy trì tập trung vào chặn đường dẫn truyền đồng kích thích CD40/CD154 được khuyến nghị cho các nghiên cứu lâm sàng ban đầu.
– Lựa chọn bệnh nhân: những người nhận tiềm năng nên là đối tượng phù hợp cho ghép tạng nhưng rất khó có khả năng nhận được một ghép tạng—những người có ưu tiên cao để xem xét ghép tế bào sớm bao gồm bệnh nhân lớn tuổi (60–69 tuổi) và những người khác được chọn (xem các tiêu chí chi tiết dưới đây).
– An toàn và giám sát: giám sát chặt chẽ bệnh truyền nhiễm, đồng ý tiêu chuẩn và theo dõi dài hạn, và giám sát quy định chặt chẽ là bắt buộc.
Điểm nổi bật lâm sàng tại một glance (đề xuất)
– Lợn hiến tặng: khuyến nghị gen TKO; các gen người (ví dụ, các protein điều hòa bổ thể, phân tử chống đông/miễn dịch) mong muốn.
– Ức chế miễn dịch: cảm ứng bằng các tác nhân làm cạn kiệt bạch cầu; duy trì bằng cách chặn đường dẫn truyền CD40/CD154 (chống CD40 hoặc chống CD154), cộng thêm các tác nhân phụ trợ khi cần thiết.
– Hồ sơ bệnh nhân cho các thử nghiệm ban đầu: các ứng viên kỹ thuật phù hợp cho ghép tạng nhưng rất khó có khả năng nhận được một (ví dụ, bệnh nhân lớn tuổi đang chờ, nhóm máu B hoặc O, bệnh nhân tiểu đường; bệnh nhân có nhiều ghép tạng thất bại do bệnh tái phát; bị nhạy cảm HLA rộng rãi mà không có kháng thể chống lợn; mạch máu tiếp cận hỏng).
– Giảm thiểu rủi ro truyền nhiễm: động vật nguồn được nuôi trong các cơ sở không có mầm bệnh chỉ định, giám sát trước và sau ghép cho các mầm bệnh lợn biết (bao gồm retrovirus nội sinh lợn, PERV), và các thủ tục cách ly và báo cáo được định rõ.
Các khuyến nghị cập nhật và thay đổi chính
Những gì mới hoặc được nhấn mạnh trong bản cam kết IXA 2025 so với các tài liệu đồng thuận trước đó?
– Ưu tiên rõ ràng cho lợn hiến tặng TKO: các cuộc thảo luận trước đây cho phép đơn/dôi gen bị mất; IXA hiện khuyến nghị TKO làm cơ sở cho các thử nghiệm lâm sàng do kết quả cải thiện trong mô hình NHP.
– Tập trung nhiều hơn vào các gen người: trong khi công việc trước đây tập trung vào việc loại bỏ kháng nguyên, IXA nhấn mạnh lợi ích cộng thêm của các gen người điều hòa bổ thể, đông máu và viêm.
– Ủng hộ mạnh mẽ ức chế miễn dịch duy trì nhắm mục tiêu CD40/CD154: các phác đồ trước đây dựa nhiều vào các chất ức chế calcineurin (CNI) và các chiến lược chống CD28; IXA ưa chuộng chặn CD40/CD154 dựa trên dữ liệu độ bền và sự sống sót của ghép tạng trong mô hình NHP.
– Chọn bệnh nhân hẹp hơn, có cơ sở đạo đức: IXA cung cấp các hồ sơ ứng viên cụ thể thay vì ngôn ngữ mơ hồ “cuối cùng” để bảo vệ bệnh nhân và tối ưu hóa giá trị học hỏi của các thử nghiệm ban đầu.
Bằng chứng chính thúc đẩy các cập nhật
– Các nghiên cứu NHP chứng minh sự sống sót kéo dài của ghép thận ngoại loài với các nhà hiến tặng TKO và chặn đường dẫn truyền CD40.
– Các ghép tạng thử nghiệm ở người (nghiên cứu hiến tặng người đã chết não và các cấy ghép nhân đạo cá nhân) chứng minh khả thi và kết quả ban đầu có thể quản lý.
– Các cải tiến liên tục trong sàng lọc mầm bệnh và sản xuất đàn lợn không có mầm bệnh chỉ định (DPF).
Các khuyến nghị theo từng chủ đề
A. Sinh học và nguồn gốc động vật hiến tặng
– Khuyến nghị kiểu gen: các nhà hiến tặng ba gen bị mất (TKO) không có ba kháng nguyên carbohydrates chủ yếu (alpha-Gal, Neu5Gc, và SDa/B4GalNT2) được khuyến nghị làm kiểu gen cơ bản cho các thử nghiệm lâm sàng ban đầu.
– Các gen người: việc thêm các protein điều hòa bổ thể người (ví dụ, CD46, CD55), các gen điều hòa huyết khối và chống viêm (ví dụ, thrombomodulin, thụ thể protein C nội mạc) được ưa thích để giảm rối loạn đông máu và tổn thương vi mạch.
– Chăm sóc động vật nguồn: các nhà hiến tặng phải được nuôi trong các cơ sở DPF với sàng lọc đã được xác nhận cho các mầm bệnh lợn, an ninh sinh học nghiêm ngặt, lai tạo kiểm soát và truy xuất nguồn gốc.
B. Chiến lược ức chế miễn dịch
– Điều trị cảm ứng: cảm ứng làm cạn kiệt bạch cầu (ví dụ, globulin kháng thymocyte hoặc các tác nhân có mục tiêu) để giảm gánh nặng tế bào T; cân nhắc thêm việc làm cạn kiệt tế bào B nếu có rủi ro tiền lâm sàng hoặc nhạy cảm.
– Điều trị duy trì: khuyến nghị chính là chặn đường dẫn truyền đồng kích thích CD40/CD154 (sử dụng các sinh phẩm chống CD40 hoặc chống CD154), đã cho thấy sự kiểm soát tốt hơn của các phản ứng miễn dịch allogeneic và xenogeneic trong các mô hình NHP so với các CNI truyền thống. Các tác nhân phụ trợ khác (corticosteroid, mycophenolate hoặc chất ức chế mTOR) có thể được sử dụng theo quyết định của nhà nghiên cứu.
– Giám sát: sinh thiết theo giao thức và giám sát phân tử cho sự đào thải; giám sát miễn dịch để đánh giá sự phát triển kháng thể chống lợn (hồng cầu) và phản ứng tế bào allogeneic/xenogeneic.
C. Lựa chọn bệnh nhân: các tiêu chí bao gồm được khuyến nghị cho các thử nghiệm ban đầu
– Ứng viên phải phù hợp về mặt y tế và phẫu thuật cho ghép thận và có khả năng tuân thủ theo dõi cường độ cao.
– Phải rất khó có khả năng nhận được một ghép tạng trong thời gian hợp lý; các nhóm ưu tiên được đề xuất:
– Độ tuổi 60–69 tuổi (có thể mở rộng đến 40–75 tuổi nếu có các đặc điểm nguy cơ cao khác).
– Bệnh nhân nhóm máu B hoặc O có thời gian chờ đợi dài hoặc ít tiếp cận với các cơ quan tương thích.
– Bệnh nhân tiểu đường (tỷ lệ tử vong cao hơn trên lọc máu và ít khả năng tiếp cận ghép tạng).
– Bệnh nhân đã mất hai hoặc nhiều ghép tạng thận trước đó do bệnh tái phát.
– Bệnh nhân bị nhạy cảm HLA rộng rãi nhưng không có bằng chứng về kháng thể chống lợn (bao gồm kháng thể chống SLA).
– Bệnh nhân có mạch máu tiếp cận lọc máu hỏng và đối mặt với nguy cơ mất các lựa chọn.
– Tiêu chí loại trừ: nhiễm trùng hoạt động, nồng độ kháng thể chống lợn cao, bệnh đồng mắc không kiểm soát được có thể cản trở lợi ích, hoặc các chống chỉ định tiêu chuẩn khác đối với ghép tạng.
D. Giám sát bệnh truyền nhiễm
– Lợn nguồn: đàn DPF, sàng lọc đã được xác nhận và tài liệu. Các mầm bệnh cụ thể của loài (ví dụ, virus cytomegalovirus lợn, virus hội chứng hô hấp và sinh sản lợn) nên được sàng lọc và vắng mặt.
– Rủi ro PERV: dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy rủi ro thấp của việc truyền PERV cho người; tuy nhiên, IXA khuyến nghị giám sát liên tục và đồng ý thông báo về rủi ro lý thuyết. Nếu có thể, sử dụng lợn hiến tặng đã được sàng lọc cho hoạt động PERV; chỉnh sửa gen để giảm biểu hiện PERV có thể mong muốn nhưng không được chỉ định là bắt buộc.
– Giám sát người nhận: giám sát PCR/serology cơ bản và liên tục cho các mầm bệnh lợn đã xác định, các sổ đăng ký dài hạn cho các biến cố lây nhiễm muộn, và các đường dẫn báo cáo nhanh đến cơ quan y tế công cộng và cơ quan quản lý.
E. Đạo đức, đồng ý và quản lý
– Đồng ý thông báo phải mô tả rõ ràng bản chất thử nghiệm của ghép tế bào, lợi ích tiềm năng và rủi ro chưa biết (đặc biệt là rủi ro lây nhiễm và hậu quả của ức chế miễn dịch dài hạn), các lựa chọn thay thế bao gồm lọc máu và ghép tạng, và khả năng theo dõi suốt đời và các quy trình công bố dữ liệu.
– Quản lý: các hội đồng đánh giá đa ngành, giám sát tổ chức và tuân thủ các yêu cầu quản lý quốc gia cộng với báo cáo cho các sổ đăng ký trung tâm là bắt buộc.
F. Theo dõi và báo cáo dữ liệu
– Theo dõi cường độ cao ban đầu với giám sát lâm sàng, miễn dịch và lây nhiễm, sinh thiết theo giao thức để giám sát ghép tạng, và thu thập dữ liệu dài hạn (hàng thập kỷ) qua các sổ đăng ký để nắm bắt các biến cố muộn và rủi ro cấp quần thể.
– Báo cáo minh bạch các biến cố bất lợi và kết quả cho cộng đồng ghép tạng và cơ quan quản lý.
Bình luận và nhận xét của chuyên gia
Quan điểm của ủy ban
– Lạc quan thận trọng: các tác giả của IXA—những người lãnh đạo trong khoa học ghép tế bào—xem lĩnh vực này đã sẵn sàng cho các thử nghiệm lâm sàng nhỏ, được kiểm soát chặt chẽ nhưng chưa sẵn sàng cho việc sử dụng rộng rãi. Các khuyến nghị của họ phản ánh sự nhấn mạnh vào an toàn, tính khoa học và tối đa hóa việc học hỏi từ mỗi trường hợp lâm sàng.
– Cân nhắc giữa rủi ro và lợi ích: ủy ban nhấn mạnh rằng các thử nghiệm ban đầu nên tuyển dụng những bệnh nhân có thể thu được lợi ích lâm sàng và những người sẽ không có khả năng nhận được một ghép tạng, do đó giảm căng thẳng đạo đức xung quanh việc tiếp xúc các ứng viên rủi ro thấp với các rủi ro thử nghiệm.
Các tranh cãi lớn và câu hỏi chưa giải quyết
– Độc tính ức chế miễn dịch dài hạn: việc ức chế CD40/CD154 mạn tính có an toàn và bền vững ở người hay không vẫn là một câu hỏi mở; rủi ro nhiễm trùng, ung thư và tác dụng miễn dịch ngoài mục tiêu phải được theo dõi.
– PERV và các bệnh zoonotic chưa biết: mặc dù không có bằng chứng về việc truyền virus từ người sang lợn trong các nghiên cứu gần đây, rủi ro lý thuyết của các tác nhân gây bệnh mới đòi hỏi giám sát thận trọng và báo cáo minh bạch.
– Tiếp cận công bằng và phân bổ: nếu các ghép tạng trở nên thành công lâm sàng, cách chúng được phân bổ công bằng so với các cơ quan người khan hiếm là một vấn đề chính sách và đạo đức cần được lập kế hoạch sớm.
– Giới hạn của chỉnh sửa gen: bao nhiêu và các gen nào là tối ưu? Việc chỉnh sửa quá mức có thể mang lại hậu quả không mong muốn; IXA ưa chuộng một cách tiếp cận thực tế ưu tiên an toàn và lợi ích đã được chứng minh.
Các ưu tiên nghiên cứu chính được xác định bởi nhóm
– Thử nghiệm so sánh giữa chống CD40 và các chiến lược chặn đồng kích thích khác.
– Chuẩn hóa các kiểu gen của lợn hiến tặng cho các nghiên cứu đa trung tâm.
– Các sổ đăng ký dài hạn để nắm bắt các kết quả lây nhiễm và miễn dịch.
– Tối ưu hóa các giao thức quản lý tiền và sau phẫu thuật để giảm thiểu các biến cố.
Sự ảnh hưởng thực tế đối với các bác sĩ lâm sàng
Hướng dẫn này ảnh hưởng đến thực hành hiện tại như thế nào
– Các trung tâm ghép tạng không nên áp dụng rộng rãi ghép tế bào ngoài các thử nghiệm lâm sàng được phê duyệt; các trung tâm có kế hoạch tham gia cần có cơ sở hạ tầng đa ngành (phẫu thuật, thận, bệnh truyền nhiễm, đạo đức, quản lý quy định) và quyền truy cập vào động vật hiến tặng DPF và ức chế miễn dịch chuyên biệt.
– Các bác sĩ thận nên xác định các nhóm bệnh nhân tiềm năng có thể xem xét tham gia thử nghiệm và tư vấn cho bệnh nhân một cách thực tế về rủi ro và những điều chưa biết.
– Các đội ngũ bệnh truyền nhiễm nên chuẩn bị các kế hoạch giám sát cho các mầm bệnh lợn, phối hợp với cơ quan y tế công cộng và đóng góp vào các cuộc thảo luận về đồng ý thông báo.
Hồ sơ bệnh nhân (minh họa)
– Bệnh nhân: Ông James H., 64 tuổi, nam giới, suy thận giai đoạn cuối đã lọc máu 6 năm, tiểu đường type 2, nhóm máu O, nhiều bệnh đồng mắc nhưng vẫn là ứng viên ghép tạng phù hợp. Ông đã ở danh sách chờ ghép tạng từ người đã mất với tỷ lệ nhận ghép tạng kịp thời thấp do nhóm máu và tình trạng nhạy cảm. Theo khuyến nghị của IXA, ông sẽ là ứng viên phù hợp để xem xét tham gia thử nghiệm ghép tế bào ban đầu sau khi đánh giá đa ngành kỹ lưỡng, đồng ý thông báo chi tiết và tham gia vào một giao thức được phê duyệt bởi trung tâm với theo dõi dài hạn.
Tài liệu tham khảo
– Meier RPH, Pierson RN 3rd, Fishman JA, Buhler LH, Bottino R, Ladowski JM, Ekser B, Wolf E, Brenner P, Ierino F, Mohiuddin M, Cooper DKC, Hawthorne WJ. International Xenotransplantation Association (IXA) Position Paper on Kidney Xenotransplantation. Transplantation. 2025 Aug 1;109(8):1313-1328. doi: 10.1097/TP.0000000000005372. Epub 2025 Apr 8. PMID: 40197435.
(Độc giả cũng được khuyến khích tham khảo hướng dẫn quản lý quốc gia và các chính sách tổ chức địa phương điều chỉnh các thử nghiệm ghép tế bào và báo cáo bệnh truyền nhiễm.)
Kết luận
Bản cam kết IXA 2025 là một cột mốc: nó chuyển đổi cơ sở bằng chứng tiền lâm sàng đang tăng lên thành các khuyến nghị thực tế, có cơ sở đạo đức cho các thử nghiệm ghép thận lợn lần đầu tiên ở người. Các khuyến nghị là thận trọng và chỉ định—ưu tiên các kiểu gen cụ thể, cách tiếp cận ức chế miễn dịch tập trung vào CD40/CD154, các nhóm bệnh nhân được định nghĩa hẹp, các biện pháp lây nhiễm chặt chẽ và giám sát dài hạn. Việc triển khai cẩn thận các khuyến nghị này trong các thử nghiệm thiết kế tốt có thể cung cấp dữ liệu an toàn và hiệu quả quan trọng và hướng dẫn lĩnh vực này tiến tới việc dịch chuyển lâm sàng có trách nhiệm.
