Nổi bật
- Bệnh tâm phân liệt có liên quan đến giảm sắt não không liên kết với neuromelanin ở substantia nigra và ventral tegmental area (SN-VTA).
- Mức độ từ hóa thấp hơn chỉ ra giảm sắt tương quan với tăng tổng hợp dopamine ở striatum được đo bằng [18F]-DOPA PET.
- Những phát hiện này hỗ trợ mối liên kết cơ chế giữa thiếu sắt não và hyperdopaminergia trong bệnh lý tâm phân liệt, đặc biệt là ở bệnh nhân trong giai đoạn đầu.
- Nghiên cứu đã sử dụng MRI định lượng từ hóa (QSM), MRI nhạy cảm với neuromelanin (NM-MRI), và hình ảnh tensor khuếch tán (DTI), và PET để phân tích đóng góp của sắt, neuromelanin, và myelin.
Nền tảng nghiên cứu
Bệnh tâm phân liệt là một rối loạn tâm thần nặng nề được đặc trưng bởi những thay đổi phức tạp về neurochemical, bao gồm sự rối loạn truyền dẫn dopamine, đặc biệt là tăng tổng hợp dopamine ở striatum. Hoạt động dopaminergic tăng cao góp phần vào các triệu chứng dương tính như ảo giác và hoang tưởng. Các nghiên cứu hình ảnh thần kinh song song đã báo cáo giảm sắt não trong bệnh tâm phân liệt, nhưng mối liên hệ cơ chế giữa sắt não và rối loạn dopamine vẫn chưa được hiểu rõ. Bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy thiếu sắt midbrain là nguyên nhân gây ra hyperdopaminergia ở striatum, gợi ý rằng sắt có thể đóng vai trò điều hòa trong tổng hợp và giải phóng dopamine.
Sắt là yếu tố cần thiết cho chuyển hóa dopamine như là một đồng yếu tố cho enzym tyrosine hydroxylase, enzym hạn chế tốc độ trong tổng hợp dopamine. Ngoài ra, sắt ảnh hưởng đến quá trình myelination và sự toàn vẹn của tế bào thần kinh, và sự mất cân đối của nó có thể ảnh hưởng đến sự phát triển thần kinh và điều chỉnh neurochemical liên quan đến bệnh lý tâm phân liệt.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đối chứng này do Vano et al. thực hiện bao gồm 159 người tham gia: 79 bệnh nhân tâm phân liệt giai đoạn đầu (bao gồm cả những người chưa dùng hoặc đã ngừng dùng thuốc chống loạn thần) và 80 người khỏe mạnh. MRI định lượng từ hóa (QSM) được sử dụng để định lượng mức độ từ hóa – một đại diện cho sắt não – ở substantia nigra và ventral tegmental area (SN-VTA).
Vì tín hiệu từ hóa có thể bị ảnh hưởng bởi neuromelanin và myelin, MRI nhạy cảm với neuromelanin (NM-MRI) và hình ảnh tensor khuếch tán (DTI) được sử dụng trong một tập con 99 người tham gia (61 bệnh nhân tâm phân liệt, 38 người khỏe mạnh) để kiểm soát các yếu tố nhiễu này. NM-MRI đánh giá độ tương phản neuromelanin, trong khi DTI đo độ khuếch tán trung bình, có mối quan hệ ngược với hàm lượng myelin.
Trong một tập con khác 40 bệnh nhân tâm phân liệt, khả năng tổng hợp dopamine được đánh giá bằng [18F]-DOPA positron emission tomography (PET), cung cấp tham số động học Ki cer như một biện pháp định lượng của tổng hợp dopamine ở striatum.
Kết quả chính
Nghiên cứu tìm thấy giảm đáng kể về mặt thống kê trong mức độ từ hóa ở vùng SN-VTA ở bệnh nhân tâm phân liệt so với nhóm đối chứng, với kích thước hiệu ứng (Cohen’s d) là -0.66 (95% CI, -0.98 đến -0.34). Điều này cho thấy nồng độ sắt não thấp hơn ở vùng dopaminergic midbrain quan trọng này.
Quan trọng hơn, sự giảm mức độ từ hóa được xác định từ QSM vẫn tồn tại sau khi điều chỉnh thống kê cho độ tương phản neuromelanin NM-MRI và độ khuếch tán trung bình DTI, cho thấy rằng sự thiếu hụt sắt không bị nhiễu bởi sự thay đổi của neuromelanin hoặc hàm lượng myelin.
Phân tích tương quan cho thấy mối quan hệ nghịch đảo đáng kể (r = -0.44) giữa mức độ từ hóa SN-VTA và khả năng tổng hợp dopamine ở striatum (Ki cer) được đo bằng PET. Vì vậy, cá nhân có nồng độ sắt não thấp hơn có tổng hợp dopamine cao hơn ở striatum, hỗ trợ giả thuyết rằng sự thiếu hụt sắt não có thể thúc đẩy hyperdopaminergia.
Phân tích khu vực cho thấy vùng ventral SN-VTA có mối liên hệ mạnh mẽ nhất, làm nổi bật tầm quan trọng đặc biệt của tiểu khu vực này đối với rối loạn dopamine trong bệnh tâm phân liệt.
Bình luận chuyên gia
Sự tích hợp các kỹ thuật hình ảnh đa mô đun trong nhóm lớn này đại diện cho một cách tiếp cận nghiêm ngặt để giải mã nền tảng neurochemical của bệnh tâm phân liệt. Bằng cách cô lập đóng góp của sắt não không liên kết với neuromelanin và xác nhận mối liên hệ của nó với tổng hợp dopamine, nghiên cứu này mở rộng hiểu biết của chúng ta vượt qua các phát hiện tương quan để đề xuất một mối liên kết cơ chế bổ sung cho các mô hình dopaminergic hiện có.
Mặc dù việc điều trị bằng thuốc chống loạn thần có thể ảnh hưởng đến sắt não và các thông số dopamine, việc bao gồm những người chưa dùng hoặc đã ngừng dùng thuốc chống loạn thần củng cố lập luận rằng những phát hiện này phản ánh bệnh lý nội tại thay vì tác dụng của thuốc.
Hạn chế bao gồm thiết kế cắt ngang không thể suy luận nhân quả và kích thước mẫu nhỏ vừa phải cho hình ảnh PET. Các nghiên cứu theo dõi dài hạn là cần thiết để làm sáng tỏ liệu sự thiếu hụt sắt não có đóng góp vào sự tiến triển của bệnh hoặc đáp ứng điều trị hay không. Ngoài ra, các cơ chế sinh học mà sự thiếu hụt sắt tăng cường tổng hợp dopamine – có thể thông qua khả dụng đồng yếu tố enzym hoặc thay đổi stress oxi hóa – cần được điều tra sâu hơn.
Những phát hiện này cũng mở ra khả năng điều trị thú vị. Bổ sung sắt hoặc các tác nhân nhắm mục tiêu vào chuyển hóa sắt trong não có thể điều chỉnh rối loạn chức năng dopaminergic và cải thiện kết quả lâm sàng, xứng đáng với các thử nghiệm lâm sàng cẩn thận.
Kết luận
Nghiên cứu tiên phong này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng giảm sắt não không liên kết với neuromelanin ở substantia nigra và ventral tegmental area có liên quan đến hoạt động hyperdopaminergia ở striatum trong giai đoạn đầu của bệnh tâm phân liệt. Hiểu biết mới này về thần kinh học tâm phân liệt nhấn mạnh sắt não là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tổng hợp dopamine và có thể là triệu chứng.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác nhận các phát hiện theo dõi dài hạn, khám phá các đường dẫn cơ chế, và dịch chúng thành các liệu pháp nhắm mục tiêu điều chỉnh các bất thường chuyển hóa sắt. Những tiến bộ này có thể cải thiện các phương thức điều trị cá nhân hóa và có thể giảm thiểu rối loạn chức năng dopaminergic trong bệnh tâm phân liệt.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu được tài trợ bởi các tổ chức và học bổng được nêu trong bản công bố gốc. Không có đăng ký thử nghiệm lâm sàng được chỉ định cho nghiên cứu hình ảnh này.
Tài liệu tham khảo
Vano LJ, McCutcheon RA, Sedlacik J, et al. Reduced Brain Iron and Striatal Hyperdopaminergia in Schizophrenia: A Quantitative Susceptibility Mapping MRI and PET Study. Am J Psychiatry. 2025;182(9):830-839. doi:10.1176/appi.ajp.20240512.
