Nổi Bật
- Inclisiran đạt giảm cholesterol LDL-C so với giả dược là 33,3% trong một năm ở thiếu niên được xác nhận di truyền mắc HoFH.
- Liệu pháp này được dung nạp tốt không có sự cố nghiêm trọng, hỗ trợ hồ sơ an toàn của nó trong nhóm tuổi trẻ.
- Có sự giảm đáng kể trong PCSK9 cũng như apolipoprotein B và cholesterol không phải HDL, củng cố hiệu quả hóa sinh.
- Những kết quả này gợi ý inclisiran là liệu pháp bổ trợ hứa hẹn cho bệnh nhân nhi HoFH vẫn còn hoạt động của receptor LDL.
Nền Tảng Nghiên Cứu và Gánh Nặng Bệnh Lý
Hypercholesterolemia gia đình đồng hợp tử (HoFH) là một rối loạn di truyền hiếm gặp đặc trưng bởi mức cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C) cực kỳ cao từ khi sinh. Điều kiện này làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch xơ vữa động mạch nhanh chóng và nghiêm trọng, thường bắt đầu từ thời thơ ấu hoặc tuổi vị thành niên. Dù có sử dụng statins và các liệu pháp giảm cholesterol khác, nhiều người bị ảnh hưởng không đạt được mục tiêu LDL-C tối ưu, nhấn mạnh nhu cầu cấp bách về các lựa chọn điều trị hiệu quả hơn. Nhu cầu này đặc biệt cấp thiết đối với bệnh nhân nhi, nơi can thiệp sớm có thể thay đổi đáng kể rủi ro tim mạch lâu dài.
Inclisiran là một RNA can thiệp nhỏ (siRNA) nhắm vào mRNA PCSK9 gan, giảm hiệu quả mức protein PCSK9 tuần hoàn. PCSK9 đóng vai trò quan trọng trong quá trình phân hủy receptor LDL; giảm PCSK9 tăng cường khả năng sẵn có của receptor LDL và khả năng thanh thải LDL-C. Inclisiran đã chứng minh khả năng giảm LDL-C mạnh mẽ và dung nạp tốt ở người lớn bị tăng cholesterol máu, nhưng dữ liệu lâm sàng ở bệnh nhân nhi—đặc biệt là những người mắc HoFH—trước đây chưa có.
Thiết Kế Nghiên Cứu
ORION-13 là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược được thiết kế đặc biệt để đánh giá hiệu quả và an toàn của inclisiran ở thiếu niên từ 12 đến dưới 18 tuổi mắc HoFH được xác nhận di truyền. Nghiên cứu này loại trừ những bệnh nhân có kiểu gen LDL receptor (LDLR) null/null do dự đoán hoạt động receptor LDL tối thiểu hạn chế phản ứng điều trị.
Tổng cộng 13 bệnh nhân có mức LDL-C cơ bản vượt quá 130 mg/dL bất chấp điều trị statin tối đa (có hoặc không có các thuốc giảm cholesterol khác) đã được ghi danh. Họ được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 2:1 để nhận 300 mg inclisiran sodium hoặc giả dược tiêm dưới da vào ngày 1, 90 và 270. Điểm cuối chính là sự thay đổi trung bình phần trăm LDL-C từ cơ bản đến ngày 330.
Kết Quả Chính
Dân số nghiên cứu có tuổi trung bình là 14,8 tuổi và mức LDL-C cơ bản đáng kể trung bình là 272 mg/dL. Tại ngày 330, sự giảm trung bình phần trăm LDL-C so với giả dược với inclisiran là 33,3% (khoảng tin cậy 95% [CI], -59,2% đến -7,3%), một sự giảm lâm sàng có ý nghĩa cho tính chất kháng trị của HoFH.
Phân tích hiệu quả cho thấy 66,7% (6/9) bệnh nhân nhận inclisiran đạt giảm LDL-C hơn 15% so với 25% (1/4) trong nhóm giả dược. Hơn nữa, 55,6% (5/9) bệnh nhân được điều trị bằng inclisiran đạt giảm LDL-C hơn 20%, trong khi không có ai trong nhóm giả dược đạt ngưỡng này.
Đánh giá đồng thời các dấu hiệu sinh học cho thấy sự giảm đáng kể mức PCSK9 lên 60,2% (khoảng tin cậy 95% [CI], -79,8% đến -40,7%) so với giả dược, xác nhận cơ chế tác động. Điều này được song hành với giảm apolipoprotein B (-23,0%), cholesterol lipoprotein mật độ không phải HDL (-32,7%) và cholesterol tổng cộng (-27,8%).
Quan trọng, không có sự cố nghiêm trọng, ngừng điều trị do tác dụng phụ hoặc tử vong xảy ra trong suốt nghiên cứu. Hồ sơ an toàn phù hợp với dữ liệu đã biết về inclisiran ở người lớn, không phát hiện lo ngại mới trong nhóm tuổi thiếu niên này.
Bình Luận Chuyên Gia
Thử nghiệm ORION-13 đại diện cho một cuộc điều tra mang tính bước ngoặt của inclisiran ở thiếu niên mắc HoFH, một nhóm có ít liệu pháp được phê duyệt và chứng minh hiệu quả. Sự giảm LDL-C đáng kể được quan sát là hứa hẹn, đặc biệt là khi đối mặt với những thách thức vốn có trong quản lý HoFH và hoạt động receptor LDL còn lại hạn chế ở bệnh nhân được bao gồm. Những dữ liệu này cung cấp hỗ trợ cơ chế và lâm sàng cho vai trò của inclisiran như một liệu pháp bổ trợ trong nhóm này.
Tuy nhiên, có một số hạn chế tồn tại, chủ yếu là kích thước mẫu nhỏ vốn có của bệnh hiếm gặp và loại trừ kiểu gen LDLR null/null. Theo dõi dài hạn sẽ cần thiết để đánh giá hiệu quả bền vững và kết quả tim mạch. Ngoài ra, liệu liệu pháp inclisiran hai lần mỗi năm có cải thiện tuân thủ so với các liệu pháp hiện tại hay không cần được nghiên cứu thêm.
Hướng dẫn hiện tại ủng hộ việc giảm LDL-C tích cực ở HoFH nhưng công nhận sự thiếu hụt dữ liệu nhi khoa cho nhiều chất. Hồ sơ an toàn thuận lợi và liều dùng tiện lợi của inclisiran có thể giải quyết những khoảng trống này, tùy thuộc vào các nghiên cứu xác nhận rộng rãi hơn.
Kết Luận
Nghiên cứu ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược kéo dài 1 năm này xác nhận rằng inclisiran hiệu quả giảm LDL-C khoảng một phần ba và được dung nạp tốt ở thiếu niên mắc HoFH được xác nhận di truyền có hoạt động receptor LDL còn lại. Những kết quả này đánh dấu một bước tiến quan trọng trong quản lý lipid nhi khoa, mở rộng các lựa chọn điều trị cho một nhóm dân số có nguy cơ tim mạch cực kỳ cao. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào lợi ích dài hạn, giảm sự kiện tim mạch và bao gồm các kiểu gen HoFH rộng hơn.
Inclisiran có tiềm năng trở thành một thành phần quý giá trong các chiến lược điều trị kết hợp để đạt mục tiêu LDL-C một cách nhất quán hơn ở thiếu niên mắc HoFH, cuối cùng cải thiện kết quả lâm sàng.
References
1. Wiegman A, Peterson AL, Hegele RA, Bruckert E, Schweizer A, Lesogor A, Wang Y, Defesche J. Efficacy and Safety of Inclisiran in Adolescents With Genetically Confirmed Homozygous Familial Hypercholesterolemia: Results From the Double-Blind, Placebo-Controlled Part of the ORION-13 Randomized Trial. Circulation. 2025 Jun 24;151(25):1758-1766. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073233IF: 38.6 Q1 . Epub 2025 May 20. PMID: 40391436IF: 38.6 Q1 ; PMCID: PMC12180692IF: 38.6 Q1 .
2. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, Raal FJ. Homozygous Familial Hypercholesterolemia: New Insights and Treatments. Curr Atheroscler Rep. 2020;22(5):24.
3. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020 Jul 2;383(7):610-619.
