Tổng quan
– Tiếp xúc với một số loại kháng sinh (trừ macrolide và penicillin) có liên quan đến sự sống còn tổng thể (OS) giảm ở bệnh nhân NSCLC tiến triển đang được điều trị bằng pembrolizumab.
– Việc sử dụng corticosteroid với liều lượng trên 20 mg prednisone tương đương cho pembrolizumab đơn trị liệu và trên 30 mg khi kết hợp với hóa trị liệu liên quan đến tình trạng sống sót kém hơn.
– Thuốc ức chế bơm proton (PPIs) độc lập có liên quan đến OS kém hơn ở nhóm bệnh nhân này.
– Các phát hiện này nhấn mạnh nhu cầu đánh giá cẩn thận các thuốc phối hợp để tối ưu hóa kết quả điều trị miễn dịch.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
U phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) đại diện cho loại ung thư phổi phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Sự ra đời của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như pembrolizumab, một chất ức chế programmed death 1 (PD-1), đã biến đổi liệu pháp đầu tiên cho NSCLC tiến triển, cải thiện kết quả sống sót. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân, bị ảnh hưởng không chỉ bởi đặc điểm phân tử của khối u mà còn bởi các yếu tố chủ, bao gồm các thuốc phối hợp.
Kháng sinh, corticosteroid toàn thân và thuốc ức chế bơm proton (PPIs) thường được sử dụng cho bệnh nhân ung thư vì nhiều bệnh lý đồng mắc hoặc triệu chứng liên quan đến ung thư. Bằng chứng mới nổi cho thấy những loại thuốc này có thể ảnh hưởng tiêu cực đến hiệu quả của chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch bằng cách thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột, điều chỉnh phản ứng miễn dịch hoặc ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc. Tuy nhiên, dữ liệu quy mô dân số vững chắc về mối liên quan của chúng với kết quả sống sót ở bệnh nhân NSCLC tiến triển được điều trị bằng pembrolizumab vẫn còn hạn chế.
Thiết kế nghiên cứu
Trong nghiên cứu quy mô lớn, hồi cứu trên toàn quốc này, các nhà nghiên cứu sử dụng phương pháp mô phỏng thử nghiệm mục tiêu dựa trên cơ sở dữ liệu chăm sóc sức khỏe quốc gia Pháp để khảo sát tác động của các thuốc phối hợp lên sự sống còn tổng thể ở bệnh nhân NSCLC tiến triển. Bệnh nhân được chẩn đoán mới từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 12 năm 2022, bắt đầu điều trị bằng pembrolizumab liều đầu tiên và sống sót hai tháng sau khi bắt đầu điều trị được bao gồm.
Tiêu chí loại trừ loại bỏ các bệnh nhân nhập viện vì bệnh nhiễm trùng, rối loạn tự miễn hoặc bệnh loét dạ dày để tránh nhiễu do chỉ định cho các thuốc phối hợp được nghiên cứu.
Việc tiếp xúc với thuốc được định nghĩa như sau: Tiếp xúc với kháng sinh và PPIs yêu cầu ít nhất hai đơn thuốc từ 60 ngày trước đến 42 ngày sau ngày bắt đầu pembrolizumab; tiếp xúc với corticosteroid yêu cầu ít nhất hai đơn thuốc từ 30 ngày trước đến 30 ngày sau khi bắt đầu pembrolizumab. Mức độ liều corticosteroid cũng được đánh giá dựa trên liều hàng ngày tương đương prednisone.
Điểm cuối chính là sự sống còn tổng thể (OS). Phương pháp phân tích cân nhắc xác suất ngược (IPTW) được sử dụng để giảm thiểu sự nhiễu khi so sánh kết quả giữa bệnh nhân tiếp xúc và không tiếp xúc.
Kết quả chính
Đối tượng nghiên cứu bao gồm 41.529 bệnh nhân NSCLC tiến triển được điều trị bằng pembrolizumab liều đầu tiên: 27.826 nam (67%), tuổi trung vị 65 (khoảng 19–97). Trong số đó, 35,7% nhận pembrolizumab đơn trị liệu, trong khi 64,3% nhận pembrolizumab kết hợp với hóa trị liệu.
Tại thời điểm bắt đầu điều trị, 41,9% tiếp xúc với kháng sinh, 59,1% tiếp xúc với corticosteroid và 53,7% tiếp xúc với PPIs.
Figure 1. Weighted Distribution by Antibiotc, Steroid, or Proton Pump Inhibitor (PPI) Exposure.
Kháng sinh: Sau khi điều chỉnh IPTW, việc sử dụng kháng sinh có liên quan đến sự giảm OS nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê (hệ số nguy cơ [HR] 1,08, khoảng tin cậy 95% [CI], 1,05–1,12; P < .001). Tuy nhiên, mối liên hệ này không đồng đều giữa tất cả các lớp kháng sinh—macrolide và penicillin không cho thấy tác động bất lợi lên sự sống sót, gợi ý sự khác biệt về loại kháng sinh có thể liên quan đến sự gián đoạn hệ vi sinh vật hoặc điều chỉnh miễn dịch khác nhau.
Figure 2. Assocications of Overall Survival (OS) With Antibiotic Exposure Among Those Receiving Pembrolizumab Alone and Pembrolizumab Plus Chemotherapy.
Corticosteroid: Tiếp xúc tổng thể với corticosteroid không có liên quan đáng kể với OS (HR 0,98, CI 95% 0,95–1,02; P = .37). Tuy nhiên, một tương tác đáng kể được tìm thấy với phác đồ pembrolizumab (đơn trị liệu so với kết hợp hóa trị liệu) (P < .001). Phân tích dựa trên liều lượng tiết lộ sự sống sót xấu đi với liều prednisone tương đương cao hơn: >20 mg/ngày liên quan đến kết quả kém ở bệnh nhân đơn trị liệu (P xu hướng = .005), và >30 mg/ngày ở bệnh nhân kết hợp hóa trị liệu (P xu hướng < .001). Điều này chỉ ra tác động ức chế miễn dịch của liều corticosteroid cao hơn đối với miễn dịch chống khối u trong quá trình điều trị miễn dịch.
Figure 3. Associations of Overall Survival (OS) With Steroid Exposure Among Those Receiving Pembrolizumab Alone and Pembrolizumab Plus Chemotherapy.
Thuốc ức chế bơm proton (PPIs): Việc sử dụng PPIs có liên quan đến OS kém hơn đáng kể (HR 1,13, CI 95% 1,10–1,17; P < .001), phù hợp với các báo cáo trước đây cáo buộc PPIs làm gián đoạn hệ vi sinh vật đường ruột và suy giảm hiệu quả của chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.
Figure 4. Proton Pump Inhibitor (PPI) Exposure and Overall Survival (OS).
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu phân tích thực tế này mở rộng các nghiên cứu nhỏ hơn trước đây liên kết các thuốc phối hợp với kết quả điều trị miễn dịch, cung cấp thông tin chi tiết vào các tác động cụ thể theo lớp và phụ thuộc liều. Các tác động theo lớp kháng sinh quan sát được phù hợp với giả thuyết rằng sự gián đoạn hệ vi sinh vật ảnh hưởng đến hiệu quả của điều trị miễn dịch. Các ngưỡng liều corticosteroid được xác định giúp tinh chỉnh quyết định lâm sàng cân bằng giữa kiểm soát triệu chứng và bảo tồn miễn dịch.
Tuy nhiên, như một nghiên cứu quan sát hồi cứu, nhiễu dư vẫn có thể xảy ra mặc dù đã điều chỉnh IPTW tinh vi. Không thể hoàn toàn loại trừ nhiễu do chỉ định—bệnh nhân cần những loại thuốc này có thể có tiên lượng tồi hơn hoặc biểu hiện bệnh nặng hơn. Việc loại trừ một số bệnh lý đồng mắc của nghiên cứu giảm thiểu nhưng không loại bỏ hoàn toàn rủi ro này.
Một cách cơ chế, kháng sinh và PPIs có thể suy yếu vi khuẩn có lợi trong đường ruột cần thiết để kích thích đáp ứng tế bào T chống khối u. Liều corticosteroid cao làm giảm chức năng tế bào T và sản xuất cytokine quan trọng cho cơ chế ức chế điểm kiểm soát. Nghiên cứu triển vọng và cơ chế trong tương lai là cần thiết để xác định đầy đủ tính nhân quả.
Kết luận
Nghiên cứu này trên quy mô toàn quốc toàn diện cho thấy rằng một số loại kháng sinh, corticosteroid liều cao và PPIs đồng thời với pembrolizumab liều đầu tiên trong NSCLC tiến triển có liên quan đến sự sống còn tổng thể giảm. Những phát hiện này nhấn mạnh nhu cầu cấp thiết phải kê đơn cẩn thận và theo dõi chặt chẽ các thuốc phối hợp ở bệnh nhân đang điều trị miễn dịch.
Bác sĩ nên đánh giá cẩn thận chỉ định, lựa chọn và liều lượng của kháng sinh và corticosteroid, và xem xét lại việc sử dụng PPIs khi có thể để tối ưu hóa kết quả điều trị miễn dịch. Những kết quả này bổ sung vào bằng chứng ngày càng tăng cho thấy việc điều chỉnh chủ và hệ vi sinh vật thông qua các thuốc phối hợp ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả của chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.
Nghiên cứu đang diễn ra nên tích hợp hồ sơ hệ vi sinh vật, hình thái miễn dịch và các thử nghiệm can thiệp triển vọng để phát triển các chiến lược cá nhân hóa nhằm giảm thiểu tác động tiêu cực của các thuốc phối hợp và tăng cường điều trị miễn dịch cá nhân hóa.
Tài liệu tham khảo
Rousseau A, Simon-Tillaux N, Michiels S, et al. Các thuốc phối hợp đồng thời và sự sống còn với pembrolizumab liều đầu tiên trong NSCLC tiến triển. JAMA Netw Open. 2025;8(9):e2529225. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.29225 IF: 9.7 Q1 .
Derosa L, Routy B, Kroemer G, Zitvogel L. Hệ vi sinh vật và điều trị miễn dịch: tiềm năng chẩn đoán và điều trị. Gastroenterology. 2021;160(7):2023-2041.
Arbour KC, Mezquita L, Long N, et al. Tác động của corticosteroid cơ bản đối với hiệu quả của ức chế programmed cell death-1 và programmed death-ligand 1 ở bệnh nhân NSCLC. J Clin Oncol. 2018;36(28):2872-2878.
Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Liên kết giữa việc sử dụng kháng sinh trước đó với sự sống còn và đáp ứng đối với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân ung thư. JAMA Oncol. 2019;5(12):1774-1778.
