Nhấn Mạnh
- Điều trị bằng henagliflozin đã làm tăng đáng kể chiều dài telomere, một chỉ số quan trọng của lão hóa tế bào, ở bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường loại 2.
- Thuốc làm tăng nồng độ protein kết hợp yếu tố tăng trưởng giống insulin-3 (IGFBP-3) và β-hydroxybutyrate, cho thấy sự điều chỉnh chuyển hóa có lợi.
- Công năng của tế bào bạch cầu T độc tính (CTL) được cải thiện, được thể hiện qua sự tăng biểu hiện granzyme B, cho thấy khả năng giám sát miễn dịch được cải thiện.
- Phân tích chuyển hóa toàn diện cho thấy sự tăng cường nồng độ thiamine và chuyển hóa, chỉ ra nhiều con đường có tiềm năng chống lão hóa.
Nền Tảng Nghiên Cứu và Gánh Nặng Bệnh Lý
Bệnh đái tháo đường loại 2 (T2DM) là một rối loạn chuyển hóa phổ biến trên toàn cầu, đặc trưng bởi tăng đường huyết mạn tính, rối loạn chuyển hóa và nguy cơ tăng các biến chứng vi mạch và đại mạch. Lão hóa là một yếu tố nguy cơ chính cho T2DM, và ngược lại, đái tháo đường làm tăng tốc các quá trình lão hóa sinh học, góp phần vào các hậu quả sức khỏe tiêu cực và giảm tuổi thọ. Các can thiệp hiệu quả giải quyết cả kiểm soát đường huyết và cơ chế lão hóa vẫn còn là nhu cầu chưa được đáp ứng.
Các chất ức chế vận chuyển đồng thời natri-glucose-2 (SGLT2) đại diện cho một lớp mới các tác nhân hạ đường huyết, giúp giảm hấp thu glucose ở thận, dẫn đến tiểu đường và cải thiện các thông số đường huyết. Ngoài việc kiểm soát đường huyết, các chất ức chế SGLT2 được cho là mô phỏng các hiệu ứng hạn chế calo—một can thiệp chống lão hóa đã được thiết lập—trong các mô hình tiền lâm sàng. Các chất mô phỏng hạn chế calo gây ra các thay đổi chuyển hóa và tế bào kéo dài thời gian khỏe mạnh. Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng về tác động của chúng lên các chỉ số lão hóa vẫn còn ít.
Nghiên cứu này đã điều tra henagliflozin, một chất ức chế SGLT2 mạnh mẽ, đánh giá tác động của nó lên các chỉ số lão hóa đã được xác định và khám phá ở bệnh nhân mắc T2DM, từ đó khám phá tiềm năng của nó như một lựa chọn điều trị chống lão hóa trong nhóm dân số này.
Thiết Kế Nghiên Cứu
Đây là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược đa trung tâm được thực hiện tại nhiều trung tâm ở Trung Quốc. Tổng cộng 150 người lớn được chẩn đoán mắc bệnh đái tháo đường loại 2 đã được đăng ký và phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận hoặc henagliflozin đường uống với liều 10 mg mỗi ngày một lần hoặc giả dược tương ứng.
Thời gian can thiệp kéo dài 26 tuần, trong đó các đối tượng tiếp tục chăm sóc tiêu chuẩn cho bệnh đái tháo đường dưới sự giám sát. Điểm cuối chính là sự thay đổi chiều dài telomere, một chỉ số điển hình của lão hóa tế bào. Các điểm cuối phụ bao gồm sự thay đổi nồng độ protein kết hợp yếu tố tăng trưởng giống insulin-3 (IGFBP-3), β-hydroxybutyrate (một ketone liên quan đến sức khỏe chuyển hóa), các thông số chuyển hóa glucose, chức năng tế bào miễn dịch, và hồ sơ chuyển hóa.
Đánh giá an toàn được thực hiện định kỳ để theo dõi các sự cố bất lợi và các thông số phòng thí nghiệm.
Kết Quả Chính
Nghiên cứu đã tiết lộ nhiều tác động đáng kể của henagliflozin so với giả dược.
1. Mở rộng Chiều Dài Telomere: Bệnh nhân nhận henagliflozin đã cho thấy sự tăng chiều dài telomere có ý nghĩa thống kê sau 26 tuần, cho thấy khả năng làm chậm quá trình lão hóa tế bào. Điều này đại diện cho một phát hiện lâm sàng mới liên kết ức chế SGLT2 với sự trường thọ tế bào.
2. Cải Thiện Chuyển Hóa: Ngoài việc cải thiện kiểm soát đường huyết, henagliflozin làm tăng nồng độ IGFBP-3 và β-hydroxybutyrate trong huyết thanh. IGFBP-3 đóng vai trò trong việc điều chỉnh tín hiệu yếu tố tăng trưởng giống insulin, liên quan đến các quá trình lão hóa. Sự tăng β-hydroxybutyrate cho thấy sự chuyển hướng sang các con đường chuyển hóa có lợi tương tự như hạn chế calo hoặc trạng thái ketogenic.
3. Điều Chỉnh Miễn Dịch: Phân tích tế bào miễn dịch cho thấy sự tăng biểu hiện granzyme B đáng kể trong tế bào bạch cầu T độc tính (CTLs), với xu hướng tăng biểu hiện perforin trong CTLs và tổng số tế bào bạch cầu T. Granzyme B và perforin là các tác nhân quan trọng của độc tính tế bào trung gian, giảm theo tuổi. Những phát hiện này cho thấy henagliflozin có thể khôi phục hoặc tăng cường các cơ chế giám sát miễn dịch bị suy yếu trong quá trình lão hóa và đái tháo đường.
4. Thay Đổi Chuyển Hóa: Phân tích chuyển hóa không mục tiêu rộng rãi đã xác định các thay đổi đáng kể trong nồng độ chất chuyển hóa liên quan đến điều trị bằng henagliflozin. Đặc biệt, nồng độ thiamine (vitamin B1) tăng, với phân tích con đường cho thấy sự tăng cường chuyển hóa thiamine. Thiamine là yếu tố cần thiết cho chức năng ty thể và chuyển hóa năng lượng, nhấn mạnh các cơ chế tiềm năng mà henagliflozin gây ra các tác động chống lão hóa toàn hệ thống.
5. An Toàn: Henagliflozin được dung nạp tốt, với các hồ sơ sự cố bất lợi phù hợp với độ an toàn đã biết trong quản lý đái tháo đường. Không có tín hiệu an toàn mới được quan sát.
Bình Luận Chuyên Gia
Thử nghiệm được thiết kế cẩn thận này cung cấp bằng chứng lâm sàng đầu tiên thuyết phục rằng henagliflozin, ngoài các đặc tính hạ đường huyết, có tác động tích cực đến nhiều chỉ số lão hóa ở bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường loại 2. Sự tăng chiều dài telomere đặc biệt đáng chú ý, vì sự rút ngắn telomere có liên quan chặt chẽ với lão hóa tế bào, bất ổn gen, và sự dễ bị tổn thương đối với các bệnh liên quan đến tuổi tác.
Việc cải thiện chức năng độc tính của CTL thông qua sự tăng biểu hiện granzyme B và perforin giải quyết một khía cạnh quan trọng của lão hóa miễn dịch (immunosenescence), góp phần vào nguy cơ nhiễm trùng và có thể là sự phát sinh ung thư ở người cao tuổi.
Những thay đổi chuyển hóa, đặc biệt là sự tăng cường chuyển hóa thiamine, chỉ ra sự trẻ hóa ty thể và chuyển hóa, hỗ trợ tính hợp lý sinh học. Sự thúc đẩy nhẹ của ketogenesis do các chất ức chế SGLT2 (được chỉ ra ở đây bằng sự tăng β-hydroxybutyrate) càng phù hợp với các hiệu ứng mô phỏng hạn chế calo, xác nhận và mở rộng các giả thuyết tiền lâm sàng.
Hạn chế bao gồm thời gian 26 tuần, mặc dù đủ để phát hiện các thay đổi chỉ số, nhưng không xác nhận các kết quả lâm sàng dài hạn liên quan đến lão hóa hoặc trường thọ. Các thử nghiệm lớn hơn, dài hơn sẽ cần thiết để xác định xem những cải thiện chỉ số này có chuyển thành giảm tỷ lệ mắc bệnh hoặc tử vong hay không.
Ngoài ra, nhóm nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường loại 2; ý nghĩa đối với các nhóm dân số không mắc bệnh đái tháo đường vẫn còn mang tính phỏng đoán.
Kết Luận
Henagliflozin thể hiện các đặc tính chống lão hóa hứa hẹn ở bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường loại 2 bằng cách cải thiện chiều dài telomere, tăng cường các chỉ số chuyển hóa có lợi, và điều chỉnh chức năng tế bào hiệu ứng miễn dịch. Những tác động đa con đường này củng cố quan điểm về các chất ức chế SGLT2 không chỉ là các tác nhân hạ đường huyết mà còn là các chất mô phỏng hạn chế calo có lợi ích sức khỏe toàn diện.
Thử nghiệm này cung cấp một lý do mạnh mẽ để tiếp tục điều tra vai trò của các chất ức chế SGLT2 trong các can thiệp liên quan đến lão hóa và hỗ trợ việc sử dụng tích hợp chúng trong quản lý bệnh chuyển hóa với trọng tâm là lão hóa khỏe mạnh.
Nghiên cứu trong tương lai nên nhằm mục đích xác nhận các phát hiện này một cách liên tục trong các nhóm dân số đa dạng và khám phá các con đường cơ chế sâu hơn.
Tài Liệu Tham Khảo
Zhang J, Cai W, Liu D, Zheng N, Wang Y, Qiu F, Zheng H, Gan H, Huang Y, Zhou Y, Yu M, Xiong S, Luo G, Guo J, Zhu L, Zhang Y, Ke H, Liu Y, Huang G, Yu C, Li C, Hu L, Xu J. Tác động của henagliflozin đối với các chỉ số lão hóa ở bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường loại 2: Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược đa trung tâm. Cell Rep Med. 2025 Sep 16;6(9):102331. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102331. Epub 2025 Sep 4. PMID: 40912255.
Các tài liệu tham khảo bổ sung về các chất ức chế SGLT2 và cơ chế lão hóa có thể tìm thấy trong các bài đánh giá toàn diện gần đây trong các tạp chí như Diabetes Care và Aging Cell.
