Tổng quan
Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy, khi kết hợp với các phác đồ hóa trị chuẩn như R-CHP-Pola và gemcitabine/oxaliplatin, glofitamab, một chất kích hoạt tế bào T CD20×CD3, thể hiện hoạt tính chống khối u mạnh mẽ, hiệu quả vượt qua sự dị质性肿瘤抗原和免疫逃逸。不含化疗的新组合，包括共刺激分子和免疫检查点抑制剂，进一步增强了glofitamab的疗效，维持了T细胞的功能并解决了T细胞耗竭问题。这些发现为提高NHL临床结果的个性化联合策略提供了坚实的基础。
背景：非霍奇金淋巴瘤治疗中的未满足需求
非霍奇金淋巴瘤是一组异质性的淋巴系统恶性肿瘤，具有不同的临床过程。标准疗法，包括化学免疫疗法，已改善了生存率；然而，复发和耐药仍然是重大挑战。T细胞接合器（TCEs）通过同时结合T细胞上的CD3和肿瘤相关抗原，将T细胞重定向到肿瘤细胞，已成为复发/难治性血液恶性肿瘤的变革性疗法。Glofitamab是一种双特异性抗体，靶向B细胞上的CD20和T细胞上的CD3，最近被批准用于难治性NHL，代表了一个新的免疫治疗前沿。
尽管在临床上表现活跃，但如CD20表达异质性、免疫逃逸和T细胞耗竭等耐药机制限制了TCE的疗效。通过合理的联合方法解决这些因素对于提高持久反应和扩大临床获益至关重要，尤其是在一线和挽救治疗中。
研究设计与方法
这项全面的前临床研究评估了glofitamab单独使用以及与各种化疗药物、抗体药物偶联物、共刺激剂、检查点抑制剂和调节性T细胞（Treg）耗竭策略的联合应用，涉及多个模拟肿瘤抗原表达和免疫微环境特征异质性的人源化淋巴瘤模型。关键方案包括R-CHP-Pola（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松和波拉珠单抗维多汀）、吉西他滨/奥沙利铂，以及新型免疫调节剂，如CD19靶向的4-1BBL和CD19-CD28双特异性抗体，以及PD-1/Lag3双特异性抗体和抗CD25抗体进行Treg耗竭。
还纳入了患者来源的外周血单核细胞（PBMC），以评估延长治疗周期中T细胞功能的转化相关性。
主要发现
与化疗组合的协同抗肿瘤效果
将glofitamab与R-CHP-Pola化疗或单独使用波拉珠单抗维多汀相结合，在前临床淋巴瘤模型中导致快速肿瘤消退和显著减少肿瘤细胞增殖。即使在CD20表达低或异质性的肿瘤中，这种效果也非常明显，这是常见的治疗障碍。glofitamab与吉西他滨和奥沙利铂的组合也表现出强烈的抗肿瘤活性，与肿瘤内T细胞浸润增加、T细胞活化标志物增强和耗竭表型减少有关。
克服肿瘤抗原异质性和免疫抵抗
这些组合有效地减少了包含CD20高表达和CD20低表达或阴性细胞的肿瘤，表明通过glofitamab重定向T细胞可以招募旁观者免疫反应对抗抗原丢失变体，缓解耐药性。重要的是，通过患者来源的PBMC检测证实，延长治疗期间保持了持续的T细胞功能，表明持久的免疫激活而没有早期T细胞功能障碍。
新型免疫调节组合增强疗效
使用CD19靶向共刺激分子（4-1BBL和CD28双特异性抗体）的创新无化疗组合与glofitamab协同作用，特别是在CD20高表达且均匀的模型中。通过4-1BB和CD28的双重共刺激显著增强了TCE介导的细胞毒性作用和T细胞增殖。
此外，结合针对PD-1和LAG3的检查点阻断，以及使用抗CD25抗体进行Treg耗竭，进一步增强了抗淋巴瘤活性，有助于维持T细胞效应功能，减轻耗竭和免疫抑制微环境的影响。
转化相关性和T细胞功能
对接受glofitamab组合疗法患者的PBMC进行的体外研究表明，在长时间治疗周期中保持了T细胞增殖、细胞毒潜力和细胞因子产生，支持了临床可行性和持续抗肿瘤免疫的潜力。
专家评论
前临床数据强调了glofitamab在与标准护理化疗和新型免疫疗法联合使用时的多功能性和强大活性。能够有效靶向具有不同CD20表达谱的肿瘤解决了主要的临床挑战，为将TCE的应用范围从难治性设置扩展到更早的治疗线提供了依据。
从机制上讲，与共刺激剂和检查点抑制剂的协同作用符合当前对T细胞生物学的理解，强调了重新激活耗竭的T细胞和调节肿瘤微环境以实现持久反应的重要性。
然而，临床实践中的转化需要仔细平衡疗效和毒性，特别是考虑到潜在的重叠免疫相关不良事件。随着联合方案的临床进展，监测细胞因子释放综合征和神经毒性至关重要。
结论
glofitamab联合策略的前临床进展为NHL治疗开辟了新的前景。与化疗骨架和创新免疫调节剂的整合可以克服与抗原异质性和T细胞功能障碍相关的耐药机制。这些发现证明了正在进行的临床试验（NCT04408638，NCT03467373）评估优化和个性化的方案以改善患者预后同时最小化毒性的合理性。未来的研究应集中在生物标志物驱动的患者选择和合理组合策略上，以最大化治疗收益。
资金和临床试验
前临床工作得到了机构和行业合作的支持。参考的临床试验包括NCT04408638和NCT03467373，研究glofitamab在NHL患者中的联合应用。
参考文献
Sam J, Leclercq-Cohen G, Gebhardt S, Surowka M, Herter S, Lechner K, Relf J, Briner S, Varol A, Appelt B, Domocos I, Nicolini V, Bez M, Bommer E, Jenni S, Schoenle A, Le Clech M, Colombetti S, Klein C, Umaña P, Lundberg P, Korfi K, Bottos A, Bacac M. Preclinical advances in glofitamab combinations: a new frontier for non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2025 Oct 9;146(15):1824-1836. doi: 10.1182/blood.2025028863. PMID: 40749164.
