Nổi bật
– Ở trẻ em (tuổi 1–17) mắc B-ALL dòng B có tiên lượng thuận lợi mới được chẩn đoán (dương tính với ETV6::RUNX1 hoặc đáp ứng sớm nhanh chóng), việc bỏ qua hai liều daunorubicin trong giai đoạn cảm ứng không làm giảm sống thọ không sự kiện sau 5 năm (EFS) hoặc sống thọ tổng thể (OS).
– Sống thọ không sự kiện sau 5 năm là 92,5% với thêm daunorubicin theo chuẩn (nhóm đối chứng) so với 92,2% khi bỏ qua (nhóm thí nghiệm); sống thọ tổng thể là 97,6% so với 97,4%.
– Nhóm thí nghiệm có tỷ lệ nhiễm nấm xâm nhập thấp hơn đáng kể (0,5% so với 1,5%, P = 0,02), trong khi tỷ lệ các phản ứng phụ đe dọa tính mạng và gây tử vong khác tương tự nhau.
Nền tảng: bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa được đáp ứng
Các phác đồ đa tác nhân hiện đại đã tạo ra tỷ lệ khỏi bệnh xuất sắc cho bệnh bạch cầu cấp dòng B (ALL) ở trẻ em, với tỷ lệ sống sót dài hạn thường vượt quá 90% đối với nhiều nhóm nguy cơ tiêu chuẩn. Tuy nhiên, anthracycline như daunorubicin vẫn là con dao hai lưỡi: quan trọng cho hiệu quả chống bạch cầu nhưng cũng liên quan đến độc tính huyết học cấp tính và bệnh tim cơ tiến triển, phụ thuộc vào liều lượng, có thể xuất hiện sau nhiều năm hoặc vài thập kỷ sau điều trị. Giảm thiểu biến cố dài hạn trong khi duy trì tỷ lệ khỏi bệnh cao là mục tiêu trung tâm trong điều trị ung thư nhi khoa. Nghiên cứu phân nhánh ngẫu nhiên AIEOP-BFM ALL 2009 đã giải quyết một câu hỏi thực tế: liệu có thể an toàn cho một số trẻ em mắc B-ALL dòng B có tiên lượng thuận lợi nhận ít tiếp xúc với anthracycline hơn trong giai đoạn cảm ứng mà không làm xấu đi kết quả ung thư ngắn hạn hay trung hạn?
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Nghiên cứu AIEOP-BFM ALL 2009 là một thử nghiệm hợp tác quốc tế quy mô lớn. Từ tổng cộng 6.136 bệnh nhân, các nhà nghiên cứu đã xác định những trẻ em từ 1–17 tuổi mắc B-ALL dòng B không có nguy cơ cao mới được chẩn đoán có đặc điểm sinh học hoặc đáp ứng sớm thuận lợi: hoặc sự hòa trộn ETV6::RUNX1 hoặc đáp ứng điều trị nhanh chóng được đánh giá vào ngày 15 của giai đoạn cảm ứng. Tất cả bệnh nhân đủ điều kiện bắt đầu giai đoạn cảm ứng kéo dài 2 tuần bao gồm hai liều daunorubicin hàng tuần (30 mg/m2 mỗi liều) là một phần của phác đồ cảm ứng bốn thuốc. Sau khoảng thời gian 2 tuần ban đầu, bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa thành một trong hai chiến lược cảm ứng:
- Nhóm đối chứng (CA): hai liều daunorubicin bổ sung trong giai đoạn cảm ứng (tiếp xúc chuẩn).
- Nhóm thí nghiệm (EA): bỏ qua hai liều daunorubicin bổ sung trong giai đoạn cảm ứng.
Phân tích chính kiểm tra sự không thua kém về sống thọ không sự kiện (EFS) trong nhóm bệnh nhân được điều trị theo chỉ định ngẫu nhiên. Phân tích an toàn cho các phản ứng phụ đặc biệt quan tâm (ARSIs) được thực hiện trên nhóm được điều trị. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov NCT01117441.
Kết quả chính
Dân số và ngẫu nhiên hóa
Trong số 6.136 bệnh nhân được đăng ký trong thử nghiệm chính, 2.514 (41,0%) đáp ứng đủ điều kiện để được ngẫu nhiên hóa, phản ánh tỷ lệ lớn trẻ em có dấu hiệu tiên lượng thuận lợi. Trong số này, 82,7% đã được ngẫu nhiên hóa: 1.040 vào nhóm thí nghiệm và 1.039 vào nhóm đối chứng.
Kết quả ung thư chính
Tại thời điểm 5 năm, sống thọ không sự kiện gần như giống nhau giữa các nhóm: 92,5% (lỗi chuẩn [SE] 0,8%) trong nhóm đối chứng so với 92,2% (SE 0,9%) trong nhóm thí nghiệm. Sống thọ tổng thể được báo cáo là 97,6% (SE 0,5%) so với 97,4% (SE 0,5%), tương ứng. Tỷ lệ tích lũy tái phát tại 5 năm cũng tương đương: 5,8% (SE 0,7%) trong nhóm đối chứng và 5,7% (SE 0,7%) trong nhóm thí nghiệm. Các kết quả này đáp ứng mục tiêu không thua kém của thử nghiệm, chỉ ra rằng việc bỏ qua hai liều daunorubicin muộn trong giai đoạn cảm ứng không làm giảm kết quả ung thư trung hạn ở nhóm có tiên lượng thuận lợi đã được chọn lọc trước.
An toàn và các sự cố bất lợi
Tổng tỷ lệ các phản ứng phụ đặc biệt quan tâm đe dọa tính mạng và gây tử vong tương tự nhau giữa các nhóm, cho thấy không có tín hiệu tăng độc tính nghiêm trọng liên quan đến việc bỏ qua. Đáng chú ý, nhiễm nấm xâm nhập ít gặp hơn đáng kể trong nhóm thí nghiệm: 0,5% so với 1,5% trong nhóm đối chứng (P = 0,02), giảm tương đối khoảng ba lần. Kết quả này cho thấy rằng thậm chí việc giảm nhẹ tiếp xúc với anthracycline trong giai đoạn cảm ứng cũng có thể chuyển hóa thành sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về biến cố nhiễm trùng. Thử nghiệm báo cáo các thông số an toàn khác mà không có sự mất cân lớn.
Cân nhắc thống kê và độ chính xác
Kích thước lớn của thử nghiệm chính và số lượng đáng kể bệnh nhân nguy cơ thuận lợi được ngẫu nhiên hóa cung cấp sức mạnh phù hợp để đánh giá sự không thua kém về EFS. Lỗi chuẩn được báo cáo cho phép ước lượng khoảng tin cậy 95% xung quanh các ước lượng sống thọ không sự kiện sau 5 năm được quan sát (ví dụ, 92,5% ± ~1,6% trong nhóm đối chứng), hỗ trợ kết luận rằng nếu có sự khác biệt thực sự, chúng sẽ nhỏ và ít có khả năng ủng hộ việc sử dụng thêm daunorubicin thường xuyên trong nhóm này.
Bình luận và diễn giải của chuyên gia
Các kết quả này có ý nghĩa lâm sàng và thực tế. Chúng cho thấy rằng trong một tập hợp bệnh nhân B-ALL tế bào B trẻ em được xác định rõ ràng—trẻ em dương tính với ETV6::RUNX1 hoặc đáp ứng sớm nhanh chóng—việc loại bỏ hai liều daunorubicin trong giai đoạn sau của cảm ứng bảo toàn kiểm soát bệnh bạch cầu trung hạn tuyệt vời đồng thời giảm ít nhất một dạng độc tính nhiễm trùng cấp tính.
Tính hợp lý sinh học: anthracycline đóng góp vào ức chế tủy xương và ức chế miễn dịch tích lũy, có thể khiến người bệnh dễ bị nhiễm trùng cơ hội, bao gồm bệnh nấm xâm nhập. Việc giảm tiếp xúc với anthracycline có thể rút ngắn thời gian hoặc mức độ bạch cầu trung tính thấp hoặc giảm tổn thương niêm mạc, do đó giảm nguy cơ nấm. Dữ liệu ARSI của thử nghiệm cho thấy ít nhiễm nấm xâm nhập hơn trong nhóm bỏ qua là phù hợp với giả thuyết cơ chế này, mặc dù thử nghiệm không được thiết kế chủ yếu để xác định các trung gian cơ chế.
Độc tính tim lâu dài: lý do thuyết phục nhất để giảm anthracycline là giảm độc tính tim muộn. Mặc dù phân nhánh AIEOP-BFM 2009 minh chứng cho hiệu quả ung thư được bảo toàn và độc tính nhiễm trùng cấp tính ít hơn, nó chưa cung cấp kết quả tim lâu dài chín muồi. Độc tính của anthracycline là tích lũy và có thể xuất hiện sau nhiều năm tiếp xúc; do đó, theo dõi dài hạn với siêu âm tim chu kỳ, hình ảnh biến dạng, các dấu hiệu sinh học và giám sát lâm sàng sẽ cần thiết để chứng minh liệu việc giảm tiếp xúc tổng số daunorubicin từ việc bỏ qua hai liều cảm ứng có dẫn đến giảm các biến cố tim muộn hay không.
Sự áp dụng và phổ quát: Điều quan trọng là các kết quả này chỉ áp dụng cho một dân số nguy cơ thấp rất cụ thể: B-ALL không có nguy cơ cao với đặc điểm sinh học thuận lợi hoặc đáp ứng sớm nhanh chóng. Chúng không nên được mở rộng sang các bệnh có nguy cơ cao hơn, ALL dòng T, trẻ sơ sinh hoặc bệnh nhân có đặc điểm sinh học bất lợi. Thiết kế phân tầng nguy cơ cẩn thận của thử nghiệm minh chứng cho cách tiếp cận điều chỉnh dựa trên đáp ứng có thể an toàn cho phép giảm dần ở trẻ em có tín hiệu tiên lượng sớm tốt.
Tác động tiềm năng đối với hướng dẫn: Với kích thước, chất lượng và kết quả không thua kém rõ ràng của thử nghiệm, dữ liệu này có tiềm năng ảnh hưởng đến các phác đồ cảm ứng ở các trung tâm áp dụng chiến lược AIEOP-BFM hoặc các phác đồ điều chỉnh nguy cơ tương tự. Tuy nhiên, các cơ quan hướng dẫn có thể sẽ chờ đợi dữ liệu kết quả tim lâu dài hơn, phân tích tiểu nhóm xác nhận và tích hợp với các chiến lược giảm thiểu tác dụng muộn khác trước khi đề xuất thay đổi thực hành rộng rãi.
Hạn chế
– Thử nghiệm báo cáo EFS và OS trung hạn (5 năm); các điểm cuối dài hạn, đặc biệt là độc tính tim liên quan đến anthracycline và biến cố không ung thư muộn, chưa chín muồi và rất quan trọng để đánh giá đầy đủ sự cân bằng của việc giảm anthracycline.
– Kết quả chỉ giới hạn ở bệnh nhân có dấu hiệu thuận lợi (ETV6::RUNX1 hoặc đáp ứng sớm nhanh chóng). Chúng không thể được mở rộng sang các nhóm có nguy cơ cao hơn, nơi anthracycline có thể mang lại lợi ích tăng thêm.
– Mặc dù nhiễm nấm xâm nhập ít gặp hơn, các cơ chế (thời gian bạch cầu trung tính thấp ngắn hơn, bảo vệ niêm mạc, hoặc các tác động miễn dịch khác) không được xác định bởi báo cáo này.
Sự hàm ý lâm sàng và khuyến nghị
Đối với các bác sĩ điều trị B-ALL tế bào B ở trẻ em, thử nghiệm này hỗ trợ chiến lược cân nhắc giảm dần anthracycline ở bệnh nhân có nguy cơ thuận lợi được chọn lọc kỹ lưỡng. Một số điểm cần lưu ý bao gồm:
- Bệnh nhân dương tính với ETV6::RUNX1 hoặc thanh thải sớm mạnh mẽ có thể được xem xét cho các phác đồ cảm ứng bỏ qua hai liều daunorubicin muộn mà không làm giảm EFS hoặc OS sau 5 năm.
- Các trung tâm áp dụng cách tiếp cận này nên duy trì đánh giá đáp ứng sớm và phân tầng nguy cơ nghiêm ngặt; việc giảm dần này không phù hợp ngoài các nhóm đã được xác định.
- Theo dõi dài hạn liên tục về độc tính tim là cần thiết vì việc giảm tiếp xúc với anthracycline sớm là nhỏ và lợi ích cho kết quả tim muộn vẫn chưa được chứng minh.
- Với sự giảm nhiễm nấm xâm nhập được quan sát, các bác sĩ có thể gặp ít biến cố như vậy hơn, có thể chuyển hóa thành ít gián đoạn điều trị và sử dụng tài nguyên hơn trong giai đoạn cảm ứng.
Nghiên cứu ưu tiên
Các bước tiếp theo quan trọng bao gồm theo dõi kéo dài cho kết quả tim ở các bệnh nhân tham gia thử nghiệm, các phân nhánh siêu âm tim và dấu hiệu sinh học để định lượng tổn thương cơ tim, và phân tích tổng hợp tổng hợp các thử nghiệm so sánh tổng số tiếp xúc với anthracycline trong ALL ở trẻ em. Các nhà nghiên cứu cũng nên khám phá các cơ chế cơ bản gây ra tỷ lệ nhiễm nấm xâm nhập giảm và xem liệu có lợi ích nhiễm trùng tương tự với các chiến lược tiết kiệm anthracycline khác hay không.
Kết luận
Phân nhánh ngẫu nhiên AIEOP-BFM ALL 2009 cung cấp bằng chứng vững chắc rằng việc bỏ qua hai liều daunorubicin muộn trong giai đoạn cảm ứng không làm giảm EFS hoặc OS sau 5 năm ở một nhóm lớn trẻ em mắc B-ALL tế bào B có nguy cơ thuận lợi. Nó cũng chứng minh sự giảm đáng kể về mặt lâm sàng về nhiễm nấm xâm nhập. Những kết quả này hỗ trợ việc giảm dần anthracycline dựa trên đáp ứng ở bệnh nhân có nguy cơ thấp đã được xác định như một phần của chiến lược rộng hơn nhằm tối thiểu hóa biến cố điều trị muộn trong khi duy trì tỷ lệ khỏi bệnh tuyệt vời. Sự hiểu biết đầy đủ về tác động lên kết quả tim dài hạn sẽ yêu cầu theo dõi tiếp tục.
Quỹ và đăng ký thử nghiệm
Báo cáo thử nghiệm liệt kê quỹ và sự hỗ trợ của nhóm như được mô tả trong công bố chính. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov NCT01117441.
Tài liệu tham khảo
1. Gottschalk H, Möricke A, Conter V, et al. Reducing Daunorubicin in Induction Therapy in Children With B-Lineage ALL With Favorable Prognosis: Results of Phase III Trial AIEOP-BFM ALL 2009. J Clin Oncol. 2025 Dec 10;43(35):3739-3749. doi: 10.1200/JCO-25-01357. Epub 2025 Nov 10. PMID: 41213101.
2. Hunger SP, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukemia in children. N Engl J Med. 2015 Oct 15;373(16):1541-1552. doi:10.1056/NEJMra1400972.
3. Children’s Oncology Group. Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent and Young Adult Cancers. Version 5.0 (2018). Available at: https://www.survivorshipguidelines.org/ (accessed 2025).
4. National Cancer Institute. PDQ® Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/types/leukemia/hp/child-all-treatment-pdq (accessed 2025).
