Những Điểm Nổi Bật
Sự tích hợp của CYTOscore—gồm các mức độ cơ bản của IL-8, CCL3 và CCL4—thành công trong việc phân loại bệnh nhân mắc ung thư thượng bì thực quản (ESCC) tiến triển thành các nhóm nguy cơ cao và thấp về sự sống còn và phản ứng điều trị.
Bệnh nhân được phân loại là nguy cơ thấp theo CYTOscore có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) cao hơn đáng kể (66% so với 35% trong nhóm khám phá) và cải thiện đáng kể sự sống còn tổng thể (HR 0.31) và thời gian sống không tiến triển (HR 0.33).
Phân tích đa omics liên kết kiểu hình CYTOscore nguy cơ thấp với sự phong phú của tín hiệu interferon-gamma và interferon-alpha trong tế bào B, gợi ý một môi trường miễn dịch cụ thể thuận lợi cho sự thành công của hóa-xạ trị và sự cộng sinh chống PD-1.
Một biểu đồ nomogram đã được xác minh, tích hợp CYTOscore, cung cấp cho bác sĩ lâm sàng một công cụ dự đoán mạnh mẽ, đạt AUCs 0.77, 0.78 và 0.76 cho sự sống còn tổng thể 1-, 2-, và 3-năm, tương ứng.
Nền Tảng: Thách Thức của ESCC Tiến Triển
Ung thư thượng bì thực quản (ESCC) vẫn là một trong những khối u ác tính nguy hiểm nhất của đường tiêu hóa, đặc biệt là ở dân số Đông Á. Đối với bệnh nhân mắc bệnh tiến triển, tiêu chuẩn chăm sóc truyền thống tập trung vào hóa-xạ trị tiền phẫu (nCRT) sau đó là phẫu thuật hoặc hóa-xạ trị quyết định (dCRT). Mặc dù việc giới thiệu các chất ức chế kiểm tra miễn dịch, cụ thể là các kháng thể chống PD-1 như toripalimab, đã cách mạng hóa lĩnh vực điều trị, nhưng phản ứng điều trị vẫn không đồng đều.
Có nhu cầu y tế chưa được đáp ứng đáng kể đối với các dấu hiệu sinh học đáng tin cậy, không xâm lấn có thể xác định bệnh nhân nào sẽ đạt được đáp ứng hoàn toàn và sống sót dài hạn. Mặc dù các dấu hiệu sinh học dựa trên mô như biểu hiện PD-L1 hoặc gánh nặng đột biến khối u (TMB) cung cấp một số thông tin, chúng thường bị hạn chế bởi sự dị gen trong khối u và sự xâm lấn của các sinh thiết lặp đi lặp lại. Các cytokine huyết thanh, phản ánh trạng thái viêm hệ thống và môi trường vi khối u (TME), cung cấp một giải pháp thay thế hứa hẹn cho việc giám sát và tiên lượng theo thời gian thực.
Thiết Kế Nghiên Cứu: Tiếp Cận Khám Phá và Xác Minh Đa Trung Tâm
Trong một nghiên cứu toàn diện được công bố trên tạp chí Journal for ImmunoTherapy of Cancer, các nhà nghiên cứu đã tiến hành phân tích khám phá trên 81 bệnh nhân mắc ESCC từ hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II. Các bệnh nhân này được điều trị bằng sự kết hợp của hóa-xạ trị và toripalimab (một kháng thể chống PD-1). Để đảm bảo độ tin cậy của các phát hiện, các nhà nghiên cứu đã xác minh kết quả trong một nhóm độc lập triển vọng gồm 61 bệnh nhân.
Phương pháp tiếp cận nghiêm ngặt: đội ngũ đã đánh giá 19 cytokine huyết thanh khác nhau ở thời điểm cơ bản, trong quá trình điều trị và sau điều trị. Ngoài dữ liệu lâm sàng, các nhà nghiên cứu đã sử dụng phân tích đa omics, bao gồm định trình RNA (RNA-seq), định trình toàn bộ exome (WES) và chuyển bản không gian, để nối liền giữa mức cytokine hệ thống và cấu trúc tế bào của môi trường vi khối u.
Xây Dựng CYTOscore: IL-8, CCL3 và CCL4
Sử dụng phân tích nguy cơ tỷ lệ proporsional Cox, đội ngũ nghiên cứu đã xác định ba cytokine—Interleukin-8 (IL-8), C-C motif chemokine ligand 3 (CCL3), và C-C motif chemokine ligand 4 (CCL4)—là những dự đoán quan trọng nhất về kết quả lâm sàng. Ba dấu hiệu này được sử dụng để xây dựng một mô hình điểm số rủi ro dựa trên cytokine, gọi là CYTOscore.
IL-8 (CXCL8)
Thường liên quan đến các con đường tạo mạch và viêm, mức độ IL-8 cao đã được chỉ ra là thúc đẩy sự tiến triển của khối u và đề kháng với liệu pháp miễn dịch bằng cách thu hút các tế bào ức chế miễn dịch gốc tủy (MDSCs) vào TME.
CCL3 và CCL4
Các chemokine này truyền thống được liên quan đến việc thu hút các tế bào miễn dịch khác nhau, bao gồm tế bào T và tế bào NK. Tuy nhiên, mức độ hệ thống của chúng trong bối cảnh điều trị ESCC dường như cung cấp một bức tranh tinh tế về sức khỏe miễn dịch của bệnh nhân và phản ứng viêm hệ thống đối với phác đồ CRT và miễn dịch kết hợp.
Các Phát Hiện Chính: Phân Loại Sự Sống Còn và Phản Ứng
Tính năng chính của CYTOscore nằm ở khả năng phân loại bệnh nhân thành các nhóm nguy cơ thấp và cao dựa trên hồ sơ cytokine cơ bản của họ. Trong nhóm khám phá, sự khác biệt là rõ ràng.
Bệnh nhân trong nhóm CYTOscore nguy cơ thấp đã thể hiện tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) 66%, so với chỉ 35% trong nhóm nguy cơ cao (p=0.014). Sự đáp ứng lâm sàng này trực tiếp chuyển thành lợi ích sống sót. Tỷ lệ nguy cơ (HR) cho sự sống còn tổng thể (OS) là 0.31 (95% CI, 0.16-0.62; p=0.00045), và HR cho thời gian sống không tiến triển (PFS) là 0.33 (95% CI, 0.17-0.62; p=0.00036). Những con số này cho thấy bệnh nhân nguy cơ thấp có giảm nguy cơ tử vong hoặc tiến triển bệnh gần 70% so với nhóm nguy cơ cao.
Xác Minh và Độ Chính Xác Dự Đoán
Các phát hiện khoa học chỉ mạnh mẽ bằng khả năng tái tạo của chúng. CYTOscore đã được thử nghiệm trong một nhóm độc lập bên ngoài gồm 61 bệnh nhân. Kết quả là nhất quán: nhóm nguy cơ thấp trong nhóm xác minh đã đạt tỷ lệ CR 66% so với 27% trong nhóm nguy cơ cao (p=0.039). Phân tích sống sót trong nhóm này cũng ủng hộ nhóm nguy cơ thấp (HR 0.30 cho OS, 95% CI 0.09-0.99, p=0.045).
Để tăng cường tính hữu ích lâm sàng của các phát hiện này, các nhà nghiên cứu đã phát triển một biểu đồ nomogram tích hợp CYTOscore cơ bản với các đặc điểm lâm sàng tiêu chuẩn. Độ chính xác dự đoán của biểu đồ nomogram này ấn tượng, với AUC 0.77 cho 1 năm, 0.78 cho 2 năm, và 0.76 cho 3 năm OS. Điều này cho thấy CYTOscore thêm giá trị tiên lượng đáng kể ngoài chẩn đoán lâm sàng truyền thống và đặc điểm bệnh nhân.
Nhận Định Cơ Chế: Vai Trò của Tế Bào B và Tín Hiệu Interferon
Phần hấp dẫn nhất của nghiên cứu này là nỗ lực giải thích tại sao các cytokine này dự đoán phản ứng. Phân tích đa omics của môi trường vi khối u tiết lộ rằng bệnh nhân trong nhóm nguy cơ thấp có sự phong phú của các con đường tín hiệu interferon-gamma (IFN-γ) và interferon-alpha (IFN-α). Điều thú vị là các con đường này được kích hoạt đặc biệt trong tế bào B trong khối u.
Mặc dù nhiều nghiên cứu về liệu pháp miễn dịch đã tập trung vào tế bào T, nghiên cứu này nhấn mạnh vai trò quan trọng của tế bào B trong đáp ứng miễn dịch chống khối u. Sự hiện diện của tế bào B có tín hiệu IFN-γ và IFN-α phong phú có thể chỉ ra sự hình thành của các cấu trúc lympho thứ cấp (TLS), ngày càng được nhận biết là trung tâm cho việc tạo ra đáp ứng miễn dịch chống khối u mạnh mẽ và bền vững.
Bình Luận Chuyên Gia: Tiến Bộ Hướng Đến Liệu Pháp Miễn Dịch Chính Xác
Sự phát triển của CYTOscore là một bước tiến đáng kể trong việc quản lý ESCC. Khác với nhiều dấu hiệu sinh học thí nghiệm, các cytokine huyết thanh dễ dàng đo lường bằng các bài kiểm tra đa chức năng tiêu chuẩn, khiến CYTOscore trở thành ứng cử viên khả thi để tích hợp vào thực hành lâm sàng thông thường.
Tuy nhiên, các bác sĩ nên diễn giải các kết quả này với mức độ thận trọng. Mặc dù nhóm xác minh đã cung cấp hỗ trợ, các phát hiện này xuất phát từ các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II. Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên quy mô lớn, giai đoạn III là cần thiết để xác nhận xem CYTOscore có thể được sử dụng không chỉ cho tiên lượng mà còn cho việc ra quyết định điều trị—như xác định bệnh nhân nguy cơ cao có thể cần các phác đồ điều trị mạnh mẽ hơn hoặc các sự kết hợp liệu pháp miễn dịch thay thế.
Ngoài ra, sự tương tác sinh học giữa cytokine hệ thống và môi trường khối u địa phương vẫn phức tạp. Việc tìm thấy IL-8, CCL3 và CCL4 là những động lực chính cho thấy cân bằng giữa viêm thuận lợi cho khối u và thu hút chống khối u là yếu tố quyết định sự thành công trong phác đồ CRT cộng thêm chống PD-1.
Kết Luận
CYTOscore, dựa trên mức độ cơ bản của IL-8, CCL3 và CCL4, cung cấp một phương tiện mạnh mẽ và không xâm lấn để dự đoán phản ứng và sự sống còn ở bệnh nhân ESCC nhận hóa-xạ trị và điều trị bằng kháng thể chống PD-1. Bằng cách xác định bệnh nhân không có khả năng đáp ứng với sự kết hợp tiêu chuẩn, điểm số này có thể cho phép khám phá sớm các chiến lược thay thế, cuối cùng đưa lĩnh vực này gần hơn với mục tiêu của liệu pháp cá nhân hóa, y học chính xác cho ung thư thực quản.
Tài Liệu Tham Khảo
Chen B, Chen J, Wang S, et al. Serum cytokines predict response and survival in esophageal squamous cell carcinoma receiving chemoradiotherapy combined with anti-PD-1 antibody: analyses of two phase II clinical trials. J Immunother Cancer. 2026;14(1):e013065. doi:10.1136/jitc-2025-013065.
