Những điểm nổi bật
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1-2 của CTNS-RD-04 chứng minh rằng liệu pháp gen tế bào gốc tạo máu tự thân (HSC) là một cách tiếp cận khả thi và có tiềm năng biến đổi để điều trị bệnh cystinosis. Những điểm nổi bật bao gồm:
- Tái tạo hematopoietic đa dòng và kéo dài đã đạt được ở tất cả sáu người tham gia, với số lượng bản sao vector (VCN) duy trì ổn định trong tối đa 63 tháng.
- Liệu pháp đã dẫn đến sự giảm đáng kể mức cystine trong tế bào bạch cầu, một chỉ số chính về gánh nặng bệnh tật, cho phép ngừng sử dụng cysteamine đường uống.
- Hồ sơ an toàn chủ yếu được đặc trưng bởi các sự cố bất lợi liên quan đến điều kiện myeloablative thay vì sản phẩm liệu pháp gen, không có bằng chứng về đột biến chèn hoặc mở rộng đơn dòng.
Nền tảng: Nhu cầu chưa đáp ứng trong bệnh cystinosis
Bệnh cystinosis là một rối loạn lưu trữ lysosome hiếm gặp, đa hệ thống do các đột biến mất chức năng trong gen CTNS. Gen này mã hóa cystinosin, một protein xuyên màng quan trọng chịu trách nhiệm vận chuyển axit amin cystine ra khỏi lysosome. Khi cystinosin bị thiếu hoặc không hoạt động, cystine tích tụ và kết tinh trong lysosome của tất cả các mô, dẫn đến tổn thương cơ quan tiến triển. Thận đặc biệt dễ bị tổn thương, bệnh nhân thường phát triển hội chứng Fanconi trong thời thơ ấu và tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) vào thập kỷ thứ hai của cuộc đời nếu không can thiệp.
Chuẩn điều trị hiện tại bao gồm chất giảm cystine cysteamine. Mặc dù cysteamine đã cải thiện đáng kể tuổi thọ, nó còn xa mới là một phương pháp chữa trị. Điều trị yêu cầu lịch dùng thuốc nghiêm ngặt mỗi sáu giờ, gây ra các tác dụng phụ tiêu hóa đáng kể và tạo ra mùi sulfua khiến việc tuân thủ kém. Quan trọng hơn, cysteamine làm chậm nhưng không ngăn chặn các biến chứng hệ thống lâu dài của bệnh, như suy giáp, tiểu đường, myopathy, và các vấn đề nhãn khoa. Có một nhu cầu lâm sàng sâu sắc đối với một liệu pháp giải quyết sự cố gen cơ bản và cung cấp biểu hiện cystinosin hệ thống liên tục.
Thiết kế nghiên cứu và độ chính xác phương pháp
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1-2, mở nhãn, một cánh tay (NCT03897361) đánh giá tính an toàn và hiệu quả sơ bộ của CTNS-RD-04. Sản phẩm nghiên cứu bao gồm các tế bào gốc tạo máu và tiền chất CD34+ tự thân (HSPCs) được chuyển gen in vitro bằng vector lentivirus (pCCL-human-CTNS) mang DNA bổ sung của gen CTNS người dưới sự kiểm soát của promoter elongation factor 1 alpha (EF1α) cấu thành.
Nghiên cứu đã tuyển chọn sáu người trưởng thành (từ 20 đến 46 tuổi). Thuốc bao gồm việc di động và thu hoạch tế bào CD34+ của bệnh nhân, sau đó điều kiện myeloablative bằng busulfan để tạo không gian trong tủy xương cho các tế bào đã được chỉnh sửa gen. Sau khi truyền CTNS-RD-04, bệnh nhân được theo dõi về sự bám rễ, an toàn, và các dấu hiệu sinh học của cystinosis. Một khía cạnh quan trọng của thiết kế nghiên cứu là việc ngừng sử dụng cysteamine toàn thân trước khi truyền và ngừng sử dụng cysteamine nhỏ mắt một tháng sau khi điều kiện myeloablation, cho phép đánh giá rõ ràng hiệu ứng độc lập của liệu pháp gen trên mức cystine.
Những phát hiện chính: An toàn và tái tạo hematopoietic
Các điểm kết thúc chính tập trung vào an toàn và hồ sơ tác dụng phụ. Trong khoảng thời gian theo dõi từ 29 đến 63 tháng, các nhà nghiên cứu báo cáo tổng cộng 217 sự cố bất lợi. Phần lớn các sự cố này là nhẹ (Cấp 1) hoặc vừa (Cấp 2) và được phân loại là hậu quả dự kiến của chế độ điều kiện busulfan (ví dụ, rụng tóc, buồn nôn, viêm niêm mạc, và giảm bạch cầu) hoặc biểu hiện của bệnh cystinosis cơ bản. Điều quan trọng là không có sự cố bất lợi nghiêm trọng nào trực tiếp được gán cho sản phẩm dược CTNS-RD-04.
Từ góc độ huyết học, tất cả sáu bệnh nhân đã đạt được sự bám rễ thành công và kéo dài. Sự phục hồi bạch cầu trung tính và tiểu cầu xảy ra trong khoảng thời gian dự kiến cho việc cấy ghép HSC tự thân. Phân tích vị trí tích hợp (ISA) được thực hiện để giám sát nguy cơ genotoxin. Kết quả cho thấy một mẫu tái tạo đa dòng cao ở tất cả bệnh nhân, không có bằng chứng về các dòng chủ đạo hoặc đột biến chèn gần các gen ung thư đã biết. Điều này cung cấp bằng chứng đáng tin cậy về sự an toàn của nền tảng vector lentivirus được sử dụng trong nghiên cứu này.
Số lượng bản sao vector (VCN) trong tế bào hạt nhân ngoại vi là một thước đo quan trọng về hiệu quả chuyển gen. Tại 24 tháng sau khi truyền, VCN dao động từ 0,51 đến 2,67 bản sao trên bộ gen diploid. Các mức này duy trì ổn định trong suốt thời gian theo dõi dài hạn, cho thấy các tế bào gốc đã được chỉnh sửa thành công thiết lập một kho dự trữ vĩnh viễn của các tế bào sản xuất cystinosin trong tủy xương.
Hiệu quả lâm sàng: Giảm cystine hệ thống
Các điểm kết thúc phụ tập trung vào hiệu quả, chủ yếu được đo bằng mức cystine trong tế bào bạch cầu. Ở năm bệnh nhân đạt VCN cao hơn, có sự giảm đều và đáng kể mức cystine trong tế bào so với mức cơ sở khi đang sử dụng cysteamine. Sự giảm này đặc biệt đáng chú ý vì nó xảy ra trong vắng mặt của cysteamine ngoại sinh.
Bệnh nhân 4 đóng vai trò quan trọng trong việc hiểu mối quan hệ liều-đáp. Người tham gia này nhận được sản phẩm có VCN thấp nhất (0,59) và sau đó cho thấy mức giảm ít nhất trong mức cystine trong tế bào bạch cầu. Điều này cho thấy cần một ngưỡng tối thiểu của biểu hiện gen để đạt được giảm cystine điều trị. Ở năm bệnh nhân khác, mức cystine được duy trì ở hoặc dưới các mục tiêu điều trị truyền thống cho cysteamine, cho thấy liệu pháp gen cung cấp một hiệu chỉnh chuyển hóa liên tục và hiệu quả.
Bên cạnh các dấu hiệu máu, nghiên cứu tìm kiếm bằng chứng về cải thiện ở cấp độ mô. Mặc dù tập trung chính là an toàn và các dấu hiệu tế bào bạch cầu, sự ổn định chức năng cơ quan ở những bệnh nhân trưởng thành—đã có tổn thương bệnh lý đáng kể—là một dấu hiệu đáng khích lệ. Dữ liệu theo dõi dài hạn hơn sẽ cần thiết để xác định liệu liệu pháp này có thể ngăn ngừa sự tiến triển của suy thận hay các biến chứng muộn khác ở các đối tượng trẻ em.
Bình luận chuyên gia: Những hiểu biết về cơ chế và hạn chế
Mechanism sinh học đứng sau thành công của liệu pháp gen tế bào gốc tạo máu trong một bệnh không phải hệ thống huyết học như cystinosis rất thú vị. Các nghiên cứu tiền lâm sàng của nhóm TS. Stephanie Cherqui, đã đặt nền móng cho thử nghiệm này, cho thấy cơ chế hoạt động liên quan đến “cross-correction”. Tế bào con của HSC đã được ghép (macrophages và các tế bào bạch cầu khác) xâm nhập vào các mô khác nhau và chuyển cystinosin hoạt động hoặc mRNA CTNS cho các tế bào chủ mắc bệnh. Việc chuyển này được cho là xảy ra thông qua các ống nano (TNTs) hoặc microvesicles, hiệu quả “cứu” các tế bào không có protein.
Tuy nhiên, các bác sĩ phải xem xét những kết quả này với sự lạc quan thận trọng. Đây là một nghiên cứu nhỏ, giai đoạn 1-2 chỉ bao gồm sáu người trưởng thành. Mặc dù an toàn và tín hiệu sinh học mạnh mẽ, vẫn còn nhiều câu hỏi. Thứ nhất, việc sử dụng busulfan điều kiện mang lại rủi ro đáng kể, bao gồm vô sinh và nguy cơ nhỏ mắc ung thư thứ cấp. Đối với bệnh nhân nhi, tỷ lệ lợi ích-rủi ro của myeloablation phải được cân nhắc cẩn thận. Thứ hai, mặc dù mức cystine trong tế bào bạch cầu là một chỉ số sinh học chuẩn, mục tiêu cuối cùng là bảo tồn chức năng cơ quan (ví dụ, ổn định GFR, ngăn ngừa retinopathy). Dữ liệu theo dõi dài hạn và các nghiên cứu ở các đối tượng trẻ hơn sẽ cần thiết để chứng minh rằng CTNS-RD-04 có thể thay đổi lịch sử tự nhiên của bệnh.
Hơn nữa, kinh nghiệm của Bệnh nhân 4 nhấn mạnh các thách thức kỹ thuật của liệu pháp gen in vitro. Đảm bảo các sản phẩm tế bào chất lượng cao với VCN tối ưu là quan trọng đối với thành công lâm sàng. Các phiên bản tiếp theo của giao thức có thể tập trung vào việc tối ưu hóa quá trình chuyển gen hoặc chế độ điều kiện để đảm bảo tất cả bệnh nhân đạt được ngưỡng điều trị.
Kết luận và hướng phát triển tương lai
Kết quả của nghiên cứu này đại diện cho một thành tựu mang tính bước ngoặt trong điều trị cystinosis. CTNS-RD-04 đã chứng minh rằng một lần truyền các tế bào gốc đã được chỉnh sửa gen có thể cung cấp nguồn cystinosin hệ thống bền vững, giảm sự tích tụ độc hại của cystine mà không cần dùng thuốc hàng ngày. Đối với những bệnh nhân đã dành cuộc đời mình gắn bó với lịch dùng thuốc khắc nghiệt, triển vọng của một liệu pháp “một lần và hoàn thành” là cách mạng.
Khi thử nghiệm tiếp tục và chuyển sang các giai đoạn lớn hơn, nhiều trung tâm, tập trung sẽ chuyển sang đánh giá bảo tồn chức năng cơ quan dài hạn và tinh chỉnh tiêu chí lựa chọn bệnh nhân. Nếu những kết quả này được duy trì, liệu pháp gen tế bào gốc có thể trở thành liệu pháp đầu tiên cho cystinosis, có thể ngăn ngừa các biến chứng hệ thống đáng sợ hiện đang định hình cuộc sống của những người sinh ra với tình trạng này.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi California Institute for Regenerative Medicine (CIRM), Cystinosis Research Foundation, và National Institutes of Health. Số ClinicalTrials.gov: NCT03897361.
Tài liệu tham khảo
- Barshop BA, Ball ED, Benador N, et al. Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cystinosis. N Engl J Med. 2026;394(8):753-762. doi:10.1056/NEJMoa2506431.
- Cherqui S, Courtoy PJ. The renal Fanconi syndrome in cystinosis: pathogenic insights and therapeutic perspectives. Nat Rev Nephrol. 2017;13(2):115-131.
- Nesterova G, Gahl WA. Cystinosis: the evolution of a soluble enzyme deficiency into a systemic storage disease. Pediatr Nephrol. 2013;28(1):51-59.
- Harrison F, Yeagy BA, Rocca CJ, et al. Hematopoietic stem cell gene therapy for the multisystemic lysosomal storage disorder cystinosis. Mol Ther. 2013;21(2):433-444.
