Những điểm nổi bật
- Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) đạt 40% ở bệnh nhân mắc ung thư tế bào thanh trong phụ khoa tái phát (CCGC).
- Liệu pháp kết hợp hiệu quả đối với cả các tiểu loại tế bào thanh trong buồng trứng và nội mạc tử cung.
- Các đáp ứng được quan sát không phụ thuộc vào liệu pháp chống sinh mạch trước đó hoặc trạng thái ổn định vi vệ tinh.
- Hồ sơ an toàn phù hợp với độc tính đã biết của sự kết hợp, chủ yếu là tăng huyết áp và tăng men gan.
Bối cảnh lâm sàng: Thách thức của ung thư tế bào thanh trong phụ khoa
Ung thư tế bào thanh trong phụ khoa (CCGCs), chủ yếu xuất phát từ buồng trứng hoặc nội mạc tử cung, đại diện cho một thực thể lâm sàng và bệnh lý riêng biệt, đặc trưng bởi tiên lượng kém và tương đối kháng lại hóa trị liệu dựa trên bạch kim tiêu chuẩn. Trong khi các ung thư niêm dịch cao cấp thường đáp ứng với các tác nhân gây độc tế bào truyền thống và ức chế PARP, CCGCs thường biểu hiện một quá trình tiến triển chậm nhưng kháng hóa trị.
Cảnh quan phân tử của CCGC là độc đáo, thường liên quan đến đột biến ARID1A, kích hoạt PIK3CA và biểu hiện quá mức HNF1B. Hơn nữa, các khối u này được biết đến vì môi trường sinh mạch cao và cơ chế né tránh miễn dịch cụ thể. Mặc dù ức chế điểm kiểm tra miễn dịch thành công trong ung thư nội mạc tử cung thiếu sửa chữa không phù hợp (dMMR), đa số CCGCs có khả năng sửa chữa không phù hợp (pMMR) hoặc ổn định vi vệ tinh (MSS), nơi mà liệu pháp miễn dịch đơn độc đã cho thấy hiệu quả hạn chế.
Lý do để kết hợp pembrolizumab (một ức chế PD-1) với lenvatinib (một ức chế đa kinase nhắm vào VEGFR, FGFR và PDGFR) nằm ở khả năng của lenvatinib điều chỉnh môi trường vi mô khối u. Bằng cách giảm miễn dịch ức chế do VEGF và tăng bạch cầu lympho xâm nhập vào khối u, lenvatinib có thể làm nhạy cảm các khối u kháng thuốc này đối với ức chế PD-1.
Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm LARA giai đoạn 2 đa trung tâm
Thử nghiệm LARA (NCT04699071) là một nghiên cứu đơn cánh, giai đoạn 2, được tiến hành tại các bệnh viện chuyên khoa ở Singapore và Hàn Quốc. Nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn của sự kết hợp pembrolizumab-lenvatinib trong một nhóm bệnh nhân được chọn đặc biệt cho tiểu loại tế bào thanh trong.
Đối tượng đủ điều kiện là người lớn có CCGC được xác nhận về mặt mô học và đã tiến triển sau ít nhất một đợt hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Các tiêu chí bao gồm chính bao gồm trạng thái hoạt động Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) từ 0-1 và chưa tiếp xúc với ức chế điểm kiểm tra miễn dịch. Đáng chú ý, bệnh nhân đã từng điều trị bằng liệu pháp chống sinh mạch không bị loại trừ, cung cấp góc nhìn thực tế về trình tự điều trị.
Can thiệp bao gồm 200 mg pembrolizumab tiêm tĩnh mạch mỗi ba tuần, kết hợp với 20 mg lenvatinib uống hàng ngày. Điều trị tiếp tục trong tối đa hai năm hoặc cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Điểm kết thúc chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) do nhà nghiên cứu đánh giá trong 24 tuần đầu tiên, theo RECIST phiên bản 1.1, phân tích theo phương pháp điều trị có ý định.
Kết quả chính: Hiệu quả và độ bền đáp ứng
Từ tháng 3 năm 2021 đến tháng 10 năm 2023, 27 bệnh nhân đã nhận can thiệp nghiên cứu. Nhóm bệnh nhân chủ yếu là người châu Á (Trung Quốc, Hàn Quốc, Mã Lai và Philippines) với độ tuổi trung bình là 52 tuổi. Đa số (89%) mắc ung thư tế bào thanh trong buồng trứng nguyên phát, trong khi 11% mắc ung thư tế bào thanh trong nội mạc tử cung. Quan trọng, tất cả các khối u đều là pMMR hoặc MSS.
Phân tích kết quả chính, được thực hiện trên 25 bệnh nhân đủ điều kiện, tiết lộ tỷ lệ ORR là 40% (KTC 21-61) trong 24 tuần đầu tiên. Điều này bao gồm 10 bệnh nhân có đáp ứng khách quan được xác nhận. Tại thời điểm cắt dữ liệu vào ngày 19 tháng 3 năm 2025, với thời gian theo dõi trung bình là 21 tháng, dữ liệu cho thấy các đáp ứng không chỉ nhanh chóng mà còn bền vững.
Phân tích phân nhóm cung cấp thêm hiểu biết lâm sàng. Các đáp ứng được quan sát ngay cả ở những bệnh nhân đã từng thất bại với liệu pháp chống sinh mạch (như bevacizumab), cho thấy cơ chế kép của lenvatinib và pembrolizumab vượt qua các đường kháng thuốc trước đó. Các chỉ số kiểm soát bệnh và sống sót không tiến triển cũng nhấn mạnh giá trị lâm sàng của chế độ điều trị này trong một nhóm bệnh nhân có ít lựa chọn điều trị thứ cấp.
Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp
Hồ sơ an toàn của sự kết hợp phù hợp với độc tính đã biết được quan sát trong các thử nghiệm pembrolizumab-lenvatinib khác, như KEYNOTE-775. Sự kiện bất lợi liên quan đến điều trị (TRAEs) cấp độ 3-4 xảy ra ở 14 (52%) trong 27 bệnh nhân.
Sự kiện bất lợi cấp độ cao phổ biến nhất là tăng huyết áp, ảnh hưởng đến 22% nhóm bệnh nhân. Các sự kiện cấp độ 3-4 đáng chú ý khác bao gồm giảm tiểu cầu (7%) và tăng men gan, cụ thể là aspartate aminotransferase (AST) và alanine aminotransferase (ALT) ở 7% mỗi. Sự kiện bất lợi nghiêm trọng (SAEs) được báo cáo ở 19% bệnh nhân, với viêm gan miễn dịch và giảm tiểu cầu là nguyên nhân phổ biến nhất phải nhập viện hoặc theo dõi chặt chẽ.
Mặc dù tần suất sự kiện bất lợi cao, không có cái chết liên quan đến điều trị. Ngắt và giảm liều lenvatinib là phổ biến, phản ánh nhu cầu quản lý độc tính chủ động trong nhóm bệnh nhân này. Các bác sĩ phải thận trọng theo dõi huyết áp và chức năng gan để đảm bảo sự tiếp tục điều trị và giảm thiểu rủi ro của các phản ứng miễn dịch nghiêm trọng.
Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng
Kết quả của thử nghiệm LARA đặc biệt quan trọng vì nhiều lý do. Đầu tiên, CCGC là một bệnh hiếm gặp trong lĩnh vực ung thư phụ khoa, thường bị loại trừ hoặc đại diện không đầy đủ trong các thử nghiệm giỏ lớn hơn. Bằng cách tập trung đặc biệt vào tiểu loại này, LARA cung cấp bằng chứng chất lượng cao cho một nhóm bệnh nhân nhỏ nhưng khó điều trị.
Thứ hai, tỷ lệ ORR 40% trong một nhóm hoàn toàn pMMR/MSS là đáng khen ngợi. Trong hầu hết các ung thư phụ khoa, tình trạng MSS là dấu hiệu sinh học cho phản ứng kém với liệu pháp ức chế PD-1 đơn độc, nơi tỷ lệ đáp ứng thường chỉ khoảng 10-15%. Sự cộng hưởng giữa tính chất chống sinh mạch của lenvatinib và kích hoạt miễn dịch của pembrolizumab dường như vượt qua yêu cầu truyền thống về tải đột biến cao hoặc thiếu sửa chữa không phù hợp.
Một cách cơ học, các ung thư tế bào thanh trong được đặc trưng bởi mức độ biểu hiện VEGF cao. Sự ức chế mạnh mẽ của lenvatinib đối với VEGFR1-3 có thể đóng vai trò kép: ức chế trực tiếp sinh mạch khối u và tái cấu trúc môi trường vi mô miễn dịch để trở nên ‘sôi động’ hơn, từ đó tạo điều kiện cho hiệu quả của pembrolizumab. Việc ‘chuẩn hóa’ hệ mạch máu này cho phép xâm nhập tốt hơn của bạch cầu lympho độc tế bào vào lõi khối u.
Tuy nhiên, cần phải công nhận các hạn chế. Là một thử nghiệm đơn cánh, giai đoạn 2 với mẫu nhỏ (n=27), các kết quả cần được xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có quy mô lớn hơn. Dân số chủ yếu là người châu Á cũng đặt ra câu hỏi về khả năng tổng quát hóa, mặc dù các yếu tố phân tử gây ra CCGC tương đối nhất quán qua các dân tộc. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các dấu hiệu dự đoán bên cạnh trạng thái MMR để chọn bệnh nhân sẽ thu được lợi ích nhiều nhất từ sự kết hợp có thể gây độc này.
Kết luận
Thử nghiệm LARA xác lập pembrolizumab cộng lenvatinib là sự kết hợp có hiệu quả cao cho bệnh nhân mắc ung thư tế bào thanh trong phụ khoa tái phát. Với tỷ lệ đáp ứng khách quan 40% và hồ sơ an toàn có thể quản lý, chế độ điều trị này cung cấp một giải pháp thay thế mạnh mẽ cho hóa trị liệu tuyến hai. Những kết quả này đại diện cho một bước tiến quan trọng trong y học cá nhân hóa cho CCGC và cung cấp nền tảng vững chắc cho các cuộc điều tra giai đoạn 3 trong tương lai để có thể thay đổi tiêu chuẩn chăm sóc.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Hội đồng Nghiên cứu Y tế Quốc gia (Singapore), Quỹ Nghiên cứu Ung thư Phụ khoa Gia đình Pangestu và MSD. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT04699071.
Tham khảo
1. Ngoi NYL, Lee JY, Lim D, et al. Pembrolizumab plus lenvatinib in recurrent gynaecological clear cell carcinoma (LARA): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2026;27(2):201-211. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00662-X.
2. Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022;386(5):437-448.
3. Miller RE, Leary A, Scott CL, et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its influence on tumour type-agnostic decision-making. Ann Oncol. 2020;31(8):1032-1045.
