Những điểm nổi bật
– Một lần tiêm nội nhãn của viên vi cầu aflibercept tải PLGA – hydrogel nhiệt độ nhạy cảm có thể nhìn thấy trong dịch kính và được dung nạp tốt trong 23 con khỉ Rhine lên đến 24 tháng.
– Không có tác dụng phụ nhất quán đối với áp lực nội nhãn, độ dày giác mạc, tế bào nội mô, chiều dài trục, lỗi khúc xạ, độ dày võng mạc, chức năng võng mạc (ERG) hoặc mạch máu võng mạc/màng mạch (FA).
– Sự nhìn thấy của kho dự trữ kéo dài đến 9 tháng; giải phẫu bệnh ở một nhóm nhỏ (7 con) cho thấy cấu trúc võng mạc được bảo tồn.
Nền tảng
Tiêm nội nhãn chống yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (anti-VEGF) như aflibercept đã thay đổi việc quản lý bệnh thoái hóa điểm vàng do tuổi (AMD), phù hoàng điểm đái tháo đường và các bệnh mạch máu võng mạc khác. Tuy nhiên, việc tiêm thường xuyên gây gánh nặng cho bệnh nhân và hệ thống y tế và mang rủi ro về mặt thủ thuật. Hệ thống giao phối thuốc nội nhãn kéo dài (DDS) là một nhu cầu lớn chưa được đáp ứng để giảm tần suất thăm khám đồng thời duy trì hiệu quả và an toàn.
Viên vi cầu polymer phân hủy sinh học (thường sử dụng poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA) và hydrogel ngưng tụ tại chỗ đã được nghiên cứu như chiến lược để cung cấp sự giải phóng kéo dài nội nhãn. Khỉ không phải người (NHP), đặc biệt là khỉ Rhine, là mô hình tiền lâm sàng ưa chuộng vì sự giống nhau về giải phẫu mắt và võng mạc so với con người, làm cho dữ liệu về tính tương thích sinh học và an toàn ở NHP rất hữu ích cho quá trình chuyển giao.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này đánh giá tính an toàn và tương thích sinh học của hệ thống giao phối thuốc nội nhãn phân hủy sinh học mới được tiêm vào, tải aflibercept, ở khỉ Rhine khỏe mạnh. Các yếu tố thiết kế chính bao gồm:
- Can thiệp: Viên vi cầu aflibercept tải PLGA được chuẩn bị bằng kỹ thuật nhũ tương kép cải tiến, nhúng trong hydrogel nhiệt độ nhạy cảm poly(ethylene glycol)-co-(L-lactic-acid) diacrylate/N-isopropylacrylamide.
- Liều lượng và cách dùng: Tiêm nội nhãn 50 µL cung cấp 15 µg aflibercept vào mắt phải của mỗi con vật (n=23).
- Theo dõi: Đánh giá toàn diện nhãn khoa hàng tháng, bao gồm áp lực nội nhãn (IOP), độ dày giác mạc, vi sao học, đo chiều dài trục, đo khúc xạ, tomography quang học miền phổ (SD-OCT), chụp mạch huỳnh quang (FA) và điện quang võng mạc (ERG). Bong bóng từ một nhóm nhỏ (7 con) đã được kiểm tra giải phẫu bệnh.
- Điểm kết thúc: Kết quả chính là tính dung nạp và tương thích sinh học tại chỗ được đánh giá lâm sàng, cấu trúc (OCT, FA), chức năng (ERG) và giải phẫu bệnh trong suốt thời gian theo dõi lên đến 24 tháng.
Những phát hiện chính
Sự tồn tại và khả năng nhìn thấy của kho dự trữ
Kho dự trữ nội nhãn (aflibercept-DDS) có thể nhìn thấy trong dịch kính lên đến 9 tháng sau khi tiêm. Trong 4/23 mắt, kho dự trữ hạn chế nhẹ việc khám đáy mắt; trong phần còn lại, nó không ảnh hưởng đến khám lâm sàng. Bài báo báo cáo sự nhìn thấy của kho dự trữ nhưng không cung cấp các đường cong dược động học định lượng trong dịch kính hoặc võng mạc.
An toàn lâm sàng và kết quả đoạn trước
Không có sự kiện bất lợi đoạn trước nhất quán hoặc có ý nghĩa lâm sàng nào được báo cáo. Cụ thể:
- Áp lực nội nhãn duy trì trong giới hạn bình thường tại tất cả các thời điểm đo.
- Độ dày giác mạc trung tâm và mật độ tế bào nội mô (vi sao học) không khác biệt đáng kể so với cơ bản.
- Chiều dài cầu mắt và lỗi khúc xạ (bằng A-scan và đo khúc xạ) không thay đổi.
Cấu trúc võng mạc và sự nguyên vẹn mạch máu
SD-OCT cho thấy cấu trúc võng mạc bình thường được bảo tồn trên các con vật và thời điểm, không có thay đổi đáng kể về độ dày tổng cộng võng mạc. Chụp mạch huỳnh quang không phát hiện bất thường mạch máu võng mạc hoặc màng mạch do DDS; cụ thể, không có rò rỉ, mất tuần hoàn hoặc sự kiện mạch máu mới được báo cáo.
Chức năng võng mạc (ERG)
Điện quang võng mạc toàn trường dưới điều kiện scotopic và photopic không có sự khác biệt đáng kể về thời gian ẩn hoặc biên độ đối với các phản ứng hỗn hợp côn trùng-côn trùng hoặc côn trùng so với giá trị cơ bản/đối chứng, cho thấy chức năng võng mạc toàn cầu được bảo tồn.
Giải phẫu bệnh
Giải phẫu bệnh của cầu mắt từ 7 con vật cho thấy cấu trúc tế bào võng mạc được bảo tồn và không có thay đổi hình thái độc hại hoặc viêm nhất quán do DDS.
Thời gian theo dõi
Mặc dù kho dự trữ nội nhãn có thể nhìn thấy lên đến 9 tháng, nhưng theo dõi an toàn kéo dài đến 24 tháng, trong đó các con vật không có bất kỳ phát hiện bất lợi cấu trúc hoặc chức năng nhất quán nào.
Giải thích kết quả
Tập hợp các kết quả này cho thấy rằng nền tảng giao phối thuốc microsphere-trong-hydrogel PLGA tải aflibercept được dung nạp tốt trong mắt NHP sau một lần tiêm nội nhãn liều thử nghiệm. Việc bảo tồn cấu trúc võng mạc (OCT và giải phẫu bệnh), thiếu bất thường mạch máu trên chụp mạch, và phản ứng ERG ổn định là những tín hiệu tiền lâm sàng quan trọng hỗ trợ tính tương thích sinh học mắt.
Những lưu ý và nuance trong việc giải thích bao gồm:
- Nghiên cứu được thực hiện trên mắt khỏe mạnh; phản ứng ở võng mạc bị bệnh (ví dụ, AMD, bệnh võng mạc đái tháo đường), vốn có thể nhạy cảm hơn với viêm hoặc động lực học thuốc địa phương khác, không được đánh giá.
- Dữ liệu dược động học định lượng (ví dụ, nồng độ aflibercept nội nhãn theo thời gian) không được báo cáo trong bản tóm tắt; sự tồn tại trực quan của kho dự trữ lên đến 9 tháng cho thấy sự hiện diện kéo dài nhưng không xác định trực tiếp mức độ hiệu quả điều trị.
- Liều duy nhất được thử nghiệm (15 µg) thấp hơn nhiều so với liều tiêm nội nhãn aflibercept lâm sàng thông thường (ví dụ, 2 mg ở người); việc mở rộng liều và đáp ứng liều sẽ quan trọng cho quá trình chuyển giao.
- Mẫu số cho giải phẫu bệnh (7 con) là khiêm tốn; mặc dù không có phát hiện bất lợi giải phẫu bệnh nhất quán, các sự kiện hiếm có thể bị bỏ sót.
Bình luận chuyên gia và bối cảnh
Giao phối thuốc nội nhãn kéo dài là ưu tiên chuyển giao lớn trong quản lý bệnh võng mạc. Các chiến lược lâm sàng hiện tại bao gồm cổng cấy ghép có thể tái nạp (ví dụ, hệ thống giao phối ranibizumab được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng ở người) và các công thức giải phóng kéo dài phân hủy sinh học khác đang được phát triển. Một nền tảng phân hủy sinh học, tiêm được, tránh các lần tiêm nội nhãn lặp đi lặp lại hoặc cấy ghép phẫu thuật sẽ mang lại lợi thế thực tế – quản lý ít xâm lấn, tiềm năng giao phối ngoại trú, và loại bỏ các thủ tục tháo gỡ hoặc nạp lại cấy ghép.
Viên vi cầu PLGA là một trong những chất mang phân hủy sinh học được nghiên cứu nhiều nhất do khả năng phân hủy sinh học đã được thiết lập và tiền lệ quản lý trong các mô và lớp thuốc khác. Nhúng các hạt vi cầu trong hydrogel nhiệt độ nhạy cảm có thể hạn chế sự phân tán hạt, dễ dàng định vị và điều chỉnh tốc độ giải phóng. Sự vắng mặt của tăng huyết áp nội nhãn, độc tính nội mô, tổn thương cấu trúc võng mạc hoặc suy giảm chức năng ở NHP trong nghiên cứu này phù hợp với mong đợi của một hệ thống PLGA/hydrogel được thiết kế tốt, nhưng việc chuyển giao sang người sẽ yêu cầu việc mở rộng liều cẩn thận và chứng minh hiệu quả điều trị cùng với an toàn dài hạn.
Hạn chế và câu hỏi chưa được trả lời
- Mô hình bệnh và hiệu quả: An toàn trong mắt NHP khỏe mạnh là cần thiết nhưng không đủ. Nghiên cứu trong tương lai nên kiểm tra dược động học, hiệu quả chức năng và an toàn trong các mô hình bệnh (hoặc các thử nghiệm lâm sàng sớm) để xác định xem liệu có thể duy trì nồng độ aflibercept nội nhãn điều trị có ý nghĩa lâm sàng hay không.
- Mở rộng liều và công thức: Liều tiền lâm sàng ở đây (15 µg) thấp hơn nhiều so với liều tiêm nội nhãn aflibercept lâm sàng; việc mở rộng liều kiểm soát và tối ưu hóa tốc độ giải phóng là cần thiết để đạt được nồng độ điều trị an toàn ở người.
- Đáp ứng miễn dịch và sản phẩm phân hủy: Phản ứng miễn dịch dài hạn, đặc biệt là đối với các sản phẩm phân hủy polymer hoặc protein có thể tích tụ từ quá trình công thức, cần được đặc trưng thêm, bao gồm hình thành kháng thể toàn thân và theo dõi miễn dịch tại chỗ.
- Dược động học: Không có dữ liệu nồng độ thuốc trong dịch kính/võng mạc theo thời gian, không thể xác định thời gian phơi nhiễm điều trị từ sự nhìn thấy của kho dự trữ.
- Ảnh hưởng đến chẩn đoán hình ảnh hoặc chăm sóc lâm sàng: Mặc dù kho dự trữ chỉ hạn chế nhẹ việc khám đáy mắt ở một số ít mắt, nhưng tác động tiềm năng đối với giám sát võng mạc (ví dụ, chất lượng hình ảnh OCT, các thủ thuật laser) nên được đánh giá trong các bối cảnh lâm sàng.
Nghĩa vụ chuyển giao và bước tiếp theo
Hồ sơ an toàn NHP thuận lợi hỗ trợ việc tiến hành các nghiên cứu tập trung vào dược động học, tối ưu hóa liều và hiệu quả. Các bước tiếp theo được đề xuất bao gồm:
- Nghiên cứu dược động học tiền lâm sàng đo nồng độ thuốc nội nhãn theo thời gian để xác định tốc độ giải phóng và tương quan với sự nhìn thấy của kho dự trữ.
- Nghiên cứu an toàn mở rộng liều và thí nghiệm mô hình bệnh (ví dụ, CNV gây ra bởi laser ở NHP hoặc các mô hình liên quan khác) để kiểm tra hiệu quả điều trị và tinh chỉnh liều.
- Đánh giá đáp ứng miễn dịch và theo dõi kháng thể chống thuốc sau các tiếp xúc lặp đi lặp lại hoặc giải phóng kéo dài.
- Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu ở người với các điểm cuối an toàn và hiệu quả cẩn thận, đánh giá khả năng tương thích hình ảnh và các kết quả trung tâm bệnh nhân như giảm tần suất tiêm và ổn định thị lực.
Kết luận
Nghiên cứu này cho thấy rằng viên vi cầu PLGA phân hủy sinh học nhúng trong hydrogel nhiệt độ nhạy cảm và tải aflibercept được dung nạp tốt trong mắt khỉ Rhine khỏe mạnh sau một lần tiêm nội nhãn. Đánh giá cấu trúc, chức năng và giải phẫu bệnh trong suốt 24 tháng không cho thấy bất kỳ tác dụng phụ nhất quán nào. Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng này rất đáng khích lệ và hỗ trợ việc phát triển thêm về dược động học, hiệu quả và chuyển giao hướng tới một chiến lược giao phối thuốc anti-VEGF nội nhãn kéo dài có thể giảm gánh nặng điều trị trong bệnh võng mạc.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Bài báo đã xuất bản nên được tham khảo để biết các tiết lộ tài trợ cụ thể và xung đột lợi ích (Story BD et al., Drug Deliv. 2025). Báo cáo tiền lâm sàng không cung cấp số nhận dạng clinicaltrials.gov; các nghiên cứu lâm sàng tiếp theo sẽ yêu cầu đăng ký.
Tham khảo
1. Story BD, Park S, Roszak K, Shim J, Motta M, Ferneding M, Rudeen KM, Blandino A, Ardon M, Le S, Teixeira LBC, Yiu G, Mieler WF, Thomasy SM, Kang-Mieler JJ. Safety and biocompatibility of a novel biodegradable aflibercept-drug delivery system in rhesus macaques. Drug Deliv. 2025 Dec;32(1):2460671. doi: 10.1080/10717544.2025.2460671. Epub 2025 Mar 4. PMID: 40038090; PMCID: PMC11884103.
2. Danhier F, Ansorena E, Silva JM, Coco R, Le Breton A, Préat V. PLGA-based nanoparticles: an overview of biomedical applications. J Control Release. 2012 Jul 20;161(2):505–522. doi:10.1016/j.jconrel.2012.01.043.
3. Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik J-F, Kaiser PK, Nguyen QD, et al. Intravitreal aflibercept (VEGF Trap-Eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2012;119(12):2537–2548. (VIEW1 and VIEW2 pooled analyses).
Hình minh họa AI
Minh họa y tế chi tiết cao của mắt người cắt ngang, hiển thị kho dự trữ nội nhãn bao gồm các viên vi cầu phân hủy sinh học nhỏ nhúng trong hydrogel trong suốt trong khoang dịch kính; bao gồm nhãn ‘aflibercept’, thanh thời gian mờ chỉ ‘giải phóng kéo dài’, và võng mạc/màng điểm vàng được bảo tồn với các lớp nguyên vẹn hiển thị trên nền minh họa. Bộ màu lâm sàng sạch sẽ, kết cấu giải phẫu thực tế, và giọng điệu lâm sàng yên tĩnh.
