Việc sử dụng rộng rãi thuốc chống đông đã giảm đột quỵ nhưng không làm giảm chảy máu não ở người cao tuổi nhất: Những nhận xét từ một đội tuyển AF toàn quốc Đan Mạch (1999–2022)

Nhận xét chính

– Dữ liệu toàn quốc của Đan Mạch (1999–2022) bao gồm 243.938 bệnh nhân mới mắc rung nhĩ (AF) cho thấy sự giảm đáng kể nguy cơ đột quỵ trong các nhóm tuổi đồng thời với việc sử dụng rộng rãi thuốc chống đông đường uống (OACs).

– Sự cải thiện tuyệt đối trong 5 năm sống sót không đột quỵ lớn nhất ở độ tuổi 75–84 (+12,8%) và 65–74 (+10,1%), nhưng chỉ +3,5% ở bệnh nhân ≥85 tuổi.

– Nguy cơ chảy máu não (ICH) tăng lên trong bệnh nhân cao tuổi và rất cao tuổi mặc dù có sự tăng cường sử dụng OAC, trong khi người lớn tuổi không gặp tăng nguy cơ chảy máu sau khi OAC được sử dụng rộng rãi.

Nền tảng: gánh nặng bệnh tật và bối cảnh lâm sàng

Rung nhĩ (AF) phổ biến ở cuối đời và mang lại nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ tăng đáng kể. Thuốc chống đông đường uống giảm nguy cơ đột quỵ khoảng hai phần ba khi sử dụng đúng cách. Trong hai thập kỷ qua, các phương pháp điều trị đã chuyển từ chất đối kháng vitamin K (warfarin) sang thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOACs), các thử nghiệm ngẫu nhiên và phân tích tổng hợp cho thấy ít nhất không thua kém so với warfarin trong việc phòng ngừa đột quỵ và thường liên quan đến nguy cơ chảy máu não (ICH) thấp hơn. Tuy nhiên, độ tuổi cao vẫn là yếu tố chính thúc đẩy cả nguy cơ huyết khối và chảy máu. Các quyết định lâm sàng ở bệnh nhân ≥85 tuổi đặc biệt khó khăn vì bệnh đồng mắc, suy yếu, suy thận, dùng nhiều thuốc, ngã và bệnh mạch máu não nhỏ (bao gồm bệnh mạch máu não do amyloid) điều chỉnh cả lợi ích và tác hại. Do đó, cần có dữ liệu chất lượng cao, hiện đại, ở cấp độ dân số để mô tả cách việc sử dụng thuốc chống đông đã chuyển thành kết quả dân số trong các nhóm tuổi.

Thiết kế nghiên cứu và phương pháp

Binding et al. đã thực hiện một nghiên cứu đội tuyển toàn quốc Đan Mạch bao gồm bệnh nhân mới mắc AF từ 1999 đến 2022. Đội tuyển được chia thành ba nhóm tuổi tại thời điểm chẩn đoán: người lớn tuổi (65–74 tuổi), người cao tuổi (75–84 tuổi), và người rất cao tuổi (≥85 tuổi). Mục tiêu chính là ghi nhận xu hướng thời gian trong việc bắt đầu sử dụng thuốc chống đông đường uống (OACs; bao gồm warfarin và DOACs) và kiểm tra xu hướng trong các kết quả lâm sàng chính: sống sót không đột quỵ, chảy máu nặng (bao gồm ICH), và tử vong vì mọi nguyên nhân. Các cơ sở dữ liệu toàn quốc cung cấp dữ liệu về chẩn đoán, đơn thuốc, nhập viện, và tình trạng sống còn, cho phép đánh giá xác suất kết quả 5 năm trong các giai đoạn lịch sử và nhóm tuổi. Phân tích đã xem xét sự thay đổi tuyệt đối trong xác suất 5 năm trong suốt khoảng thời gian nghiên cứu và báo cáo việc sử dụng OAC theo tuổi và năm.

Kết quả chính

Dân số và việc sử dụng thuốc chống đông

Nghiên cứu bao gồm 243.938 bệnh nhân mới mắc AF: 89.184 (36,6%) tuổi 65–74, 99.002 (40,6%) tuổi 75–84, và 55.752 (22,8%) tuổi ≥85. Đến năm 2022, việc sử dụng OACs tăng đáng kể trong các nhóm tuổi; đáng chú ý, 71% bệnh nhân rất cao tuổi mắc AF đang sử dụng OACs vào năm 2022. Giai đoạn này bao gồm thời kỳ trước DOAC (chủ yếu là warfarin) và thời kỳ DOAC sau khi chúng được giới thiệu và khuyến nghị trong hướng dẫn.

Kết quả đột quỵ

Trong suốt khoảng thời gian hai thập kỷ, xác suất sống sót không đột quỵ trong 5 năm đã cải thiện trong tất cả các nhóm tuổi, phản ánh sự giảm thiểu đột quỵ thiếu máu cục bộ trong bệnh nhân được chẩn đoán mắc AF. Sự cải thiện tuyệt đối trong 5 năm sống sót không đột quỵ được báo cáo như sau: +10,1% cho người lớn tuổi (65–74 tuổi), +12,8% cho bệnh nhân cao tuổi (75–84 tuổi), và +3,5% cho bệnh nhân rất cao tuổi (≥85 tuổi). Những lợi ích này diễn ra cùng lúc với việc tăng cường sử dụng OAC và chuyển đổi sang DOACs.

Chảy máu và chảy máu não

Mô hình chảy máu nặng khác nhau theo độ tuổi. Trong nhóm người lớn tuổi (65–74), nghiên cứu không tìm thấy tăng nguy cơ chảy máu theo thời gian mặc dù việc sử dụng OAC gần như hoàn toàn trong thời kỳ DOAC. Ngược lại, rủi ro chảy máu não trong 5 năm tăng lên trong bệnh nhân cao tuổi (75–84) và rất cao tuổi (≥85) mắc AF. Báo cáo này cho thấy sự cân nhắc giữa lợi ích và rủi ro ở bệnh nhân cao tuổi nhất: lợi ích phòng ngừa đột quỵ nhỏ hơn cùng với sự tăng lên của ICH.

Tử vong và các kết quả rộng hơn

Nghiên cứu cũng đánh giá tử vong vì mọi nguyên nhân và các sự kiện chảy máu nặng, tìm thấy cải thiện trong các kết quả tổng thể trên hầu hết đội tuyển nhưng vẫn có sự dễ tổn thương trong nhóm ≥85 tuổi. Nhóm rất cao tuổi đạt được sự giảm nguy cơ đột quỵ tuyệt đối nhỏ hơn và tiếp tục gặp phải rủi ro chảy máu liên quan cao.

Giải thích và ý nghĩa lâm sàng

Những phát hiện này chứng minh lợi ích dân số cấp độ cao của các chiến lược chống đông hiện đại: khi OACs được sử dụng rộng rãi, tỷ lệ đột quỵ đã giảm trong các nhóm tuổi. Sự giảm nguy cơ đột quỵ trong 5 năm tuyệt đối lớn nhất được quan sát ở độ tuổi 65–84, phù hợp với tỷ lệ sự cố cơ bản tuyệt đối cao và hiệu quả tương đối cao của OACs.

Tuy nhiên, lợi ích đột quỵ giảm và sự tăng lên đồng thời của ICH ở bệnh nhân ≥85 tuổi đặt ra một số cân nhắc quan trọng cho thực hành lâm sàng và chính sách y tế:

Cân nhắc lợi ích–rủi ro khác nhau ở người rất cao tuổi. Độ tuổi tương tác với các rủi ro cạnh tranh—nguy cơ chảy máu cơ bản cao hơn (đặc biệt là ICH) và bệnh đồng mắc như tăng huyết áp, đột quỵ trước đây, sa sút trí tuệ, và suy yếu—that có thể làm giảm lợi ích ròng từ việc chống đông ở cấp độ dân số.
Lựa chọn, liều lượng, và tuân thủ quan trọng. Các mẫu sử dụng DOAC trong thực tế (bao gồm liều lượng điều chỉnh phù hợp với chức năng thận so với liều thấp hơn), dùng nhiều thuốc, và tuân thủ ảnh hưởng đến cả hiệu quả và an toàn. Liều thấp hơn làm giảm bảo vệ đột quỵ, trong khi phơi nhiễm quá mức và tương tác thuốc có thể tăng chảy máu.
Những nguyên nhân còn lại cho sự tăng ICH có thể bao gồm nhận biết và mã hóa ICH tăng lên, tuổi thọ cao hơn và gánh nặng bệnh đồng mắc, tỷ lệ mắc bệnh mạch máu não nhỏ và bệnh mạch máu não do amyloid ở người rất cao tuổi, và sử dụng các thuốc chống tiểu cầu đồng thời. Một số nguyên nhân này có thể được điều chỉnh (ví dụ, kiểm soát huyết áp, ngừng sử dụng thuốc chống tiểu cầu khi không cần thiết).
Thực hành dựa trên hướng dẫn vẫn ủng hộ việc chống đông ở đa số người lớn tuổi mắc AF vì sự giảm nguy cơ đột quỵ tuyệt đối là đáng kể; tuy nhiên, ở bệnh nhân rất cao tuổi, quyết định phải được cá nhân hóa với đánh giá lão khoa, quyết định chung, và giảm rủi ro chảy máu có thể điều chỉnh cẩn thận.

Nhận xét cơ chế và thực tế

DOACs mang lại nhiều lợi thế thực tế so với warfarin (liều cố định, ít tương tác, không cần theo dõi INR thường xuyên), và các thử nghiệm ngẫu nhiên quan trọng (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48) cộng với phân tích tổng hợp đã cho thấy tỷ lệ ICH thấp hơn với DOACs so với warfarin. Tuy nhiên, tỷ lệ ICH tuyệt đối vẫn cao hơn ở độ tuổi cao hơn do sự giòn của mạch máu liên quan đến tuổi và bệnh đồng mắc. Do đó, việc giảm đột quỵ thiếu máu cục bộ ở cấp độ dân số có thể tồn tại cùng với tỷ lệ ICH tăng lên ở người rất cao tuổi nếu các rủi ro cạnh tranh và sự pha trộn bệnh nhân thay đổi theo thời gian.

Các chiến lược giảm thiểu mà bác sĩ nên xem xét bao gồm kiểm soát huyết áp nghiêm ngặt (dự đoán ICH có thể điều chỉnh mạnh nhất), xem xét kỹ lưỡng các thuốc đồng thời (đặc biệt là thuốc chống tiểu cầu và thuốc chống viêm không steroid), đánh giá chức năng thận để liều DOAC phù hợp, và sử dụng các đánh giá lão khoa toàn diện để đánh giá nguy cơ ngã, nhận thức, và suy yếu. Đối với bệnh nhân rất cao tuổi được chọn có nguy cơ ICH rất cao (ví dụ nghi ngờ bệnh mạch máu não do amyloid), lợi ích lâm sàng ròng của việc chống đông có thể thấp và cần thảo luận cá nhân hóa.

Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu

Điểm mạnh: Nghiên cứu tận dụng các cơ sở dữ liệu chất lượng cao, toàn quốc với theo dõi gần như đầy đủ và kích thước mẫu lớn, cho phép phân tích xu hướng mạnh mẽ trong hơn hai thập kỷ. Chia thành các nhóm tuổi có ý nghĩa lâm sàng làm nổi bật sự khác biệt của hiệu ứng điều trị trong các nhóm tuổi lớn hơn.

Hạn chế: Cũng giống như tất cả các nghiên cứu đăng ký quan sát, nhiễu còn lại là có thể. Dữ liệu quản lý thiếu chi tiết lâm sàng cụ thể về suy yếu, tình trạng chức năng, suy giảm nhận thức, kết quả hình ảnh (ví dụ microbleeds, cortical superficial siderosis), tính phù hợp của liều OAC, tuân thủ, và sử dụng thuốc không kê đơn. Thực hành mã hóa và xác định sự kiện có thể đã thay đổi trong suốt thời gian nghiên cứu dài. Cuối cùng, nghiên cứu báo cáo xu hướng tuyệt đối nhưng không thể xác định chắc chắn các thay đổi do việc sử dụng DOAC hay các thay đổi theo thời gian khác (ví dụ cải thiện chăm sóc tim mạch, quản lý tăng huyết áp, hoặc các chiến lược hình ảnh và phòng ngừa đột quỵ).

Ý nghĩa cho thực hành, chính sách, và nghiên cứu

Thực hành lâm sàng: Đối với hầu hết bệnh nhân AF từ 65–84 tuổi, dữ liệu củng cố sự hỗ trợ mạnh mẽ cho việc điều trị OAC theo hướng dẫn vì sự giảm đột quỵ ở cấp độ dân số đã đáng kể mà không có sự tăng lên đáng kể về chảy máu nặng trong nhóm người lớn tuổi. Đối với bệnh nhân ≥85 tuổi, bác sĩ nên cá nhân hóa quyết định: đánh giá nguy cơ huyết khối so với chảy máu, tối ưu hóa huyết áp và các phác đồ thuốc, kiểm tra chức năng thận và áp dụng liều DOAC dựa trên bằng chứng, và tham gia bệnh nhân và gia đình trong quyết định chung.

Chính sách và hệ thống: Nỗ lực mở rộng quyền truy cập DOAC phù hợp cho người lớn tuổi nên tiếp tục, nhưng cần đầu tư song song vào các chương trình chống đông tập trung vào lão khoa bao gồm sàng lọc suy yếu, hòa giải thuốc, và theo dõi các yếu tố nguy cơ chảy máu.

Nghiên cứu: Dữ liệu ngẫu nhiên cho người rất cao tuổi (≥85) vẫn còn hạn chế. Thử nghiệm ngẫu nhiên hoặc đánh giá ngẫu nhiên thực tế trong tương lai cụ thể dành cho người rất cao tuổi, yếu—cộng với các nghiên cứu về các can thiệp để giảm nguy cơ ICH (ví dụ mục tiêu huyết áp nghiêm ngặt, ngừng sử dụng thuốc chống tiểu cầu)—là cần thiết. Các nghiên cứu quan sát với các nghiên cứu phụ hình ảnh (microbleeds, các dấu hiệu CAA) và liên kết với hồ sơ chăm sóc ban đầu về tuân thủ thuốc sẽ làm rõ hơn các cơ chế.

Kết luận

Nghiên cứu toàn quốc Đan Mạch của Binding et al. chứng minh một thành công rõ ràng về sức khỏe công cộng: việc mở rộng sử dụng OAC đã chuyển thành sự giảm đáng kể đột quỵ thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân AF, đặc biệt là những người từ 65–84 tuổi. Tuy nhiên, lợi ích đột quỵ nhỏ và sự tăng lên của chảy máu não ở bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên nhấn mạnh rằng việc chống đông ở người rất cao tuổi yêu cầu chăm sóc tinh vi, cá nhân hóa tập trung vào việc giảm rủi ro, liều lượng phù hợp, và quyết định chung. Bác sĩ và hệ thống y tế nên tiếp tục thúc đẩy việc chống đông dựa trên bằng chứng trong khi đầu tư vào các chiến lược để xác định và giảm rủi ro chảy máu ở bệnh nhân già nhất.

Quỹ tài trợ và clinicaltrials.gov

Chi tiết tài trợ và đăng ký thử nghiệm được báo cáo trong bản xuất bản gốc: Binding C et al., Eur Heart J 2025 (xem tham khảo dưới đây). Phân tích này sử dụng các cơ sở dữ liệu quản lý thay vì một thử nghiệm can thiệp đã đăng ký.

Tham khảo

Binding C, Elmegaard M, Larsen S, Boysen EK, Austreim M, Abassi N, Sindet-Pedersen C, Garred CH, Fosbøl E, Holt A, Nouhravesh N, Østergaard L, Lamberts M, Christensen DM, Køber L, Olesen JB, Schou M. Temporal trends in the use of oral anticoagulants and clinical outcomes in older, elderly, and very elderly patients with atrial fibrillation: a Danish nationwide study. Eur Heart J. 2025 Nov 18:ehaf877. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf877. Epub ahead of print. PMID: 41251006.
Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2021;42(5):373–498.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139–1151.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883–891.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981–992.
Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al.; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093–2104.
Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized trials. Lancet. 2014;383(9921):955–962.
Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018;39(16):1330–1393.