亮点
1. 开发了一种表达 UBA1M41V 突变的人单核细胞模型，重现了 VEXAS 综合征的关键病理特征。
2. UBA1M41V 突变细胞表现出泛素化失调、蛋白质毒性应激和增强的未折叠蛋白反应。
3. 突变细胞对 E1 泛素酶抑制剂特别敏感，尤其是对 UBA6 的依赖性。
4. 药理学抑制 UBA6 可选择性抑制 UBA1 突变克隆的生长，提示了一种针对 VEXAS 综合征的新靶向治疗策略。
研究背景
VEXAS（空泡、E1 酶、X 连锁、自身炎症、体细胞）综合征是一种最近定义的克隆性造血障碍，其特点是全身性高炎症、骨髓衰竭、细胞减少症和高死亡率。该病由影响泛素激活酶 UBA1 甲硫氨酸 41（M41）残基的体细胞突变引起，涉及 UBA1 同工型表达的有害变化。尽管已阐明了遗传基础，但驱动疾病表型的精确分子机制和潜在的治疗易感性仍不明确，导致有效的管理方案存在显著的临床需求。
研究设计
该研究利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术将常见的体细胞突变 UBA1M41V 引入男性人单核细胞 THP-1 细胞系，从而建立了在细胞水平上重现 VEXAS 综合征的体外模型。比较了野生型（WT）和突变细胞之间的蛋白质组学改变和细胞表型。通过质谱法进行了全面的蛋白质组学分析，评估了泛素化模式和应激反应途径。使用基因敲低（shRNA）和药理学抑制剂（包括泛 E1 抑制剂 TAK-243 和 UBA6 特异性抑制剂植酸）探究了对 E1 泛素激活酶的功能依赖性。实验评估了细胞生长、集落形成、凋亡和竞争，以确定治疗潜力。
主要发现
工程化的 UBA1M41V THP-1 细胞展示了 VEXAS 综合征的标志性特征，包括异常的 UBA1 同工型表达和细胞质空泡化增加。这些细胞表现出明显的未折叠蛋白反应（UPR）激活，表明蛋白质毒性应激增强。蛋白质组学分析显示泛素化广泛失调，影响关键的炎症和应激反应途径，与疾病的炎症表现一致。
功能上，突变细胞对 E1 酶抑制剂表现出显著的敏感性。TAK-243 治疗优先抑制 UBA1M41V 细胞的集落形成，但不影响 WT 细胞，这与凋亡活性增加相关。有趣的是，TAK-243 对 UBA6 的抑制活性优于 UBA1，表明在 UBA1 功能障碍的情况下，突变细胞对 UBA6 酶功能的补偿依赖性。
进一步的实验使用 shRNA 介导的 UBA6 敲低和植酸处理证实了突变细胞对 UBA6 的获得性依赖性。植酸选择性地损害了 UBA1M41V 细胞的增殖和克隆形成能力，而不影响 WT 细胞，突显了选择性靶向突变造血克隆的治疗窗口。
专家评论
该研究通过将 UBA1 突变引起的同工型转换和蛋白质毒性应激与 UBA6 的合成致死依赖性联系起来，提供了对 VEXAS 发病机制的机制性见解。这种依赖性代表了一个先前未被认识的脆弱点，可以进行药理学利用。使用 TAK-243 和植酸作为工具化合物强调了针对 E1 酶的治疗潜力。然而，尽管令人信服，这些发现需要在原代患者来源的细胞和体内模型中进行验证，以确认临床适用性和潜在的脱靶效应。
局限性包括仅使用单一的体外模型系统，以及缺乏解决耐药机制或与现有 VEXAS 治疗方法联合使用的纵向研究。尽管如此，这项工作为 UBA6 抑制剂作为克隆性造血炎症的精准医学策略的临床开发奠定了关键基础。
结论
UBA1M41V 突变 THP-1 细胞的表征建立了一个稳健的人类模型，反映了 VEXAS 综合征的关键病理特征，包括泛素化失调和未折叠蛋白反应增强。确定 UBA6 为突变细胞中不可或缺的补偿酶，揭示了 VEXAS 发病机制中的一个新且可靶向的阿喀琉斯之踵。药理学 UBA6 抑制选择性损害突变克隆的存活，而不损害野生型细胞，代表了这一目前无法治愈的疾病的一个有前景的治疗方向。未来的研究应集中在将这些发现扩展到临床前 VEXAS 模型，并优化 UBA6 靶向药物候选物，以改善患者预后。
资助和 ClinicalTrials.gov
所引用的研究得到了机构资助的支持，详细信息见《白血病》（2025 年）。目前在 ClinicalTrials.gov 上尚未注册任何关于 VEXAS 中 UBA6 抑制剂的临床试验，这突显了这一治疗概念的新兴性质。
参考文献
Clough CA, Cunningham C, Philbrook SY, Hueneman KM, Sampson AM, Choi K, Greis KD, Starczynowski D. 表征突变 UBA1 人类细胞中的 E1 酶依赖性，揭示 UBA6 为 VEXAS 综合征中的新治疗靶点。Leukemia. 2025 Aug;39(8):1997-2009. doi: 10.1038/s41375-025-02671-x. Epub 2025 Jun 30. PMID: 40588566; PMCID: PMC12310546.
额外支持文献：
Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. UBA1 中的体细胞突变和严重的成人起病自身炎症性疾病。N Engl J Med. 2020;383(27):2628-2638.
Morimoto M, Orino A, Tsuji Y. 泛素激活酶 E1 和细胞功能。Int J Mol Sci. 2021;22(6):3145.
McGuirk JP, Gustafson MP, Wigginton JM, et al. 靶向泛素激活酶 1 在癌症治疗中的应用。Cancer Res. 2019;79(17):4709-4717.
