Tổng quan
- Trong thử nghiệm RELIEVE UCCD giai đoạn 2b kéo dài 14 tuần, Duvakitug (chống TL1A) với liều duy trì 900 mg đã tạo ra phản ứng nội soi (giảm ≥50% SES-CD) ở 22 trên 46 bệnh nhân (khoảng 48%).
- Kết quả bao gồm hoạt động ở những bệnh nhân đã tiếp xúc với các liệu pháp tiên tiến và tỷ lệ giảm nhẹ lâm sàng có ý nghĩa; tổng số các tác dụng phụ liên quan đến điều trị được báo cáo ở 13% bệnh nhân được điều trị.
- Lý thuyết kết hợp chống viêm và chống xơ của thuốc đặt TL1A là một cơ chế mới có giá trị tiềm năng cho bệnh Crohn, nhưng cần các nghiên cứu xác nhận lâu dài hơn.
Nền tảng và gánh nặng bệnh
Bệnh Crohn là một bệnh viêm ruột (IBD) mạn tính, tái phát, có thể ảnh hưởng đến bất kỳ phần nào của đường tiêu hóa và đi kèm với viêm xuyên thành, các biến chứng như hẹp và rò, và mức độ bệnh tật đáng kể. Mặc dù có nhiều loại thuốc hiệu quả đã được phê duyệt (chất kháng thể chống TNF, chất kháng thể chống integrin, chất kháng thể chống IL-12/23 và IL-23, chất ức chế JAK, và các phân tử nhỏ), nhiều bệnh nhân không đáp ứng hoặc mất đáp ứng theo thời gian. Vẫn còn nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các liệu pháp có cơ chế tác động mới có thể giải quyết cả viêm và quá trình xơ hóa gây ra các biến chứng lâu dài.
TL1A (ligand giống yếu tố hoại tử u 1A), do gen TNFSF15 mã hóa, là một cytokine có liên quan đến viêm niêm mạc và xơ hóa. Bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy TL1A điều hòa cả phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, và ảnh hưởng đến sinh học của tế bào sợi và tế bào biểu mô, góp phần vào xơ hóa ruột và rối loạn hàng rào. Vì vậy, nhắm mục tiêu vào TL1A là một cách tiếp cận sinh học hợp lý để đồng thời giảm viêm niêm mạc hoạt động và có thể làm chậm các đường dẫn truyền xơ hóa.
Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm cảm ứng RELIEVE UCCD giai đoạn 2b
Thử nghiệm RELIEVE UCCD là một thử nghiệm cảm ứng ngẫu nhiên, có nhóm đối chứng giả dược kéo dài 14 tuần được trình bày tại Hội nghị Khoa học Hàng năm của Học viện Tiêu hóa Hoa Kỳ (ACG) 2025. Các đặc điểm thiết kế chính là:
- Đối tượng: 138 người lớn (18-75 tuổi) mắc bệnh Crohn trung bình đến nặng; thời gian mắc bệnh trung bình khoảng 9-11 năm và điểm SES-CD cơ bản trung bình ≈ 12.
- Nhóm ngẫu nhiên và liều lượng: Tất cả bệnh nhân trong nhóm hoạt động đều nhận liều tải 2.250 mg tiêm dưới da vào ngày 1, sau đó được ngẫu nhiên hóa để nhận liều duy trì Duvakitug 450 mg hoặc 900 mg mỗi 2 tuần; nhóm giả dược nhận các lần tiêm phù hợp. Mỗi nhóm ngẫu nhiên chứa 46 bệnh nhân.
- Liệu pháp phối hợp: Cho phép sử dụng corticosteroid, các chất ức chế 5-aminosalicylic acid và các chất ức chế miễn dịch thông thường (6-mercaptopurine, azathioprine, methotrexate). Khoảng 50-67% người tham gia đã tiếp xúc với các liệu pháp tiên tiến trước đó (chất ức chế TNF, chất ức chế integrin, chất ức chế IL-12/23 hoặc IL-23, và chất ức chế JAK).
- Điểm cuối chính: Phản ứng nội soi sau 14 tuần, được định nghĩa là giảm ≥50% từ cơ bản trong Điểm số Nội soi Đơn giản cho Bệnh Crohn (SES-CD).
- Điểm cuối phụ được báo cáo bao gồm giảm nhẹ nội soi, giảm nhẹ lâm sàng, và các kết quả an toàn.
Các kết quả chính: Hiệu quả
Phản ứng nội soi (điểm cuối chính)
- Duvakitug liều cao (900 mg duy trì) đạt được phản ứng nội soi ở 22 trên 46 bệnh nhân (47,8%). Bản tóm tắt được công bố cho biết tỷ lệ này khác biệt đáng kể so với giả dược, mặc dù tỷ lệ phản ứng giả dược và khoảng tin cậy cụ thể không được cung cấp trong bản tóm tắt trình bày.
- Trong số các bệnh nhân đã tiếp xúc với các liệu pháp tiên tiến, 13 trên 27 bệnh nhân được điều trị đạt được phản ứng nội soi trong nhóm liều cao hợp nhất, cho thấy thuốc có hoạt động đo lường được trong một nhóm bệnh nhân thường kháng lại các cơ chế khác.
Giảm nhẹ nội soi và phản ứng lâm sàng
- Trong nhóm 900 mg, 26% người tham gia đạt được giảm nhẹ nội soi theo định nghĩa của nghiên cứu.
- Giảm nhẹ lâm sàng được báo cáo ở 54% người tham gia trong nhóm liều cao sau 14 tuần. Các tiêu chí cho giảm nhẹ lâm sàng (ví dụ, ngưỡng CDAI hoặc các định nghĩa khác) không được chỉ định trong bản tóm tắt báo chí; do đó, việc diễn giải tỷ lệ giảm nhẹ lâm sàng nên thận trọng cho đến khi có dữ liệu đầy đủ.
Đáp ứng liều và nhóm liều thấp
- Bản tóm tắt cho thấy tỷ lệ đáp ứng thấp hơn về mặt số học trong nhóm 450 mg so với 900 mg, phù hợp với mối quan hệ liều-đáp ứng; các số liệu cụ thể và tỷ lệ phần trăm cho liều thấp so với giả dược không được chi tiết đầy đủ trong bản tóm tắt trình bày.
Diễn giải theo bối cảnh
- Các nhà nghiên cứu nhận xét rằng tỷ lệ phản ứng nội soi sau 14 tuần, điều chỉnh giả dược, của Duvakitug so sánh thuận lợi với tỷ lệ được báo cáo cho các liệu pháp tiên tiến hiện đang được phê duyệt. Tuy nhiên, so sánh trực tiếp giữa các thử nghiệm bị hạn chế bởi sự khác biệt về dân số thử nghiệm, mức độ nghiêm trọng của bệnh cơ bản, tỷ lệ tiếp xúc với liệu pháp trước đó, định nghĩa điểm cuối, và thời gian nghiên cứu. Dù sao, việc cải thiện nội soi ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân, bao gồm cả những bệnh nhân đã được điều trị bằng nhiều loại thuốc sinh học, là điều đáng khích lệ.
An toàn và khả năng chịu đựng
- Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (AEs) được báo cáo ở 13% bệnh nhân nhận Duvakitug ở cả hai mức liều.
- Các tác dụng phụ nghiêm trọng (SAEs) được báo cáo ở tỷ lệ hơi cao hơn trong nhóm 450 mg (13%) so với nhóm 900 mg (2%). Mô hình bất ngờ này có thể phản ánh kích thước mẫu nhỏ, sự mất cân bằng ngẫu nhiên, hoặc sự khác biệt về đặc điểm cơ bản; bản tóm tắt trình bày không cung cấp danh sách chi tiết hoặc đánh giá SAEs.
- Các AEs được quan sát phổ biến nhất bao gồm thiếu máu, đau đầu, và viêm mũi họng. Ngừng sử dụng do AEs xảy ra ở một bệnh nhân trong nhóm 900 mg và bốn bệnh nhân trong nhóm liều thấp.
Diễn giải an toàn
- Tổng thể, hồ sơ an toàn được trình bày không tiết lộ tín hiệu mới hoặc đáng lo ngại cụ thể. Tuy nhiên, thời gian theo dõi ngắn 14 tuần hạn chế khả năng phát hiện các độc tính ít gặp, muộn, hoặc tích lũy, và các thử nghiệm lớn hơn, lâu dài hơn là cần thiết để xác định các rủi ro như nhiễm trùng, miễn dịch, nguy cơ ung thư, và các hiện tượng tự miễn hiếm gặp.
Bình luận chuyên gia và tính hợp lý sinh học
Vipul Jairath, MB ChB, DPhil, MRCP (tác giả nghiên cứu), đã lưu ý rằng các điểm cuối lâm sàng và nội soi bổ sung hỗ trợ phản ứng nội soi chính được quan sát với Duvakitug và ủng hộ việc phát triển thêm phân tử này. Joshua R. Axelrad, MD, MS (Trường Y NYU Grossman), đã nhấn mạnh tầm quan trọng của hoạt động trong các bệnh nhân đã tiếp xúc với các liệu pháp tiên tiến trước đó — một nhóm mà nhiều chất không có lợi ích đáng kể — và nhấn mạnh hồ sơ an toàn hấp dẫn được trình bày.
Lý thuyết cơ chế
- TL1A là một cytokine đa chức năng có liên quan đến cả các con đường miễn dịch niêm mạc bẩm sinh và thích ứng, và đã được liên kết với các quy trình thúc đẩy xơ hóa và rối loạn hàng rào. Việc ức chế TL1A có thể mang lại lợi ích kép: giảm viêm niêm mạc hoạt động và điều chỉnh các con đường tín hiệu xơ hóa.
- Nếu được xác nhận trong các nghiên cứu lớn hơn, ức chế TL1A có thể giải quyết nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các phương pháp điều trị có thể ngăn ngừa hoặc điều trị các biến chứng xơ hóa trong bệnh Crohn, có thể thay đổi diễn tiến bệnh một cách bền vững hơn so với các chất chỉ tập trung vào các cytokine viêm riêng lẻ.
Hạn chế và xem xét
Các hạn chế quan trọng sau đây nên điều chỉnh diễn giải dữ liệu RELIEVE UCCD:
- Thời gian ngắn: Cửa sổ cảm ứng 14 tuần thiết lập hiệu quả sớm nhưng không cung cấp thông tin về độ bền của đáp ứng, duy trì giảm nhẹ, an toàn dài hạn, hoặc tác động lên các kết quả cấu trúc như xơ hóa và hẹp.
- Kích thước mẫu: Mỗi nhóm bao gồm 46 bệnh nhân, hạn chế độ chính xác cho phân tích các nhóm con và ước lượng tỷ lệ sự kiện an toàn. Một số mất cân bằng an toàn (ví dụ, tỷ lệ SAE cao hơn trong nhóm 450 mg) có thể phản ánh ngẫu nhiên.
- Dữ liệu công khai không đầy đủ: Bản tóm tắt trình bày không báo cáo tỷ lệ đáp ứng giả dược, giá trị p hoặc khoảng tin cậy cho tất cả các điểm cuối, cũng không chi tiết các định nghĩa được sử dụng cho giảm nhẹ lâm sàng và các điểm cuối phụ khác. Công bố đồng đẳng được đánh giá ngang hàng hoặc tài liệu hướng dẫn quản lý sẽ cần thiết để đánh giá một cách quan trọng.
- Hiệu lực bên ngoài: Sử dụng thuốc phối hợp và sự biến đổi thực tế về tiếp xúc với liệu pháp trước đó có nghĩa là kết quả có thể không được tổng quát hóa một cách đồng đều; hiểu rõ cách Duvakitug hoạt động như liệu pháp đơn độc, như liệu pháp giảm corticosteroid, và trong các nhóm khó chữa cụ thể sẽ quan trọng.
Nghĩa lâm sàng và các bước tiếp theo
- Việc Duvakitug thể hiện hoạt động nội soi và lâm sàng trong một thử nghiệm cảm ứng giai đoạn 2b hỗ trợ tiếp tục phát triển, bao gồm các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn hơn với thời gian theo dõi dài hơn để đánh giá duy trì đáp ứng, khả năng giảm corticosteroid, tác động lên tỷ lệ nhập viện và phẫu thuật, và tác động lên các kết quả xơ hóa.
- Các câu hỏi chính cho các thử nghiệm tiếp theo bao gồm liều tối ưu và lịch sử dụng, độ bền và thời gian tái phát sau cảm ứng, so sánh trực tiếp với các liệu pháp hiện có hoặc sử dụng như liệu pháp phối hợp, chiến lược dấu ấn sinh học để xác định người đáp ứng, và an toàn dài hạn, đặc biệt là nguy cơ nhiễm trùng và miễn dịch.
- Đối với các bác sĩ, dữ liệu này là sớm và tạo ra giả thuyết; Duvakitug chưa có sẵn trong thực hành. Tuy nhiên, hoạt động được quan sát ở các bệnh nhân đã tiếp xúc với nhiều liệu pháp tiên tiến là đáng chú ý về mặt lâm sàng và cho thấy ức chế TL1A có thể trở thành một lựa chọn hữu ích cho bệnh Crohn khó điều trị nếu kết quả giai đoạn 3 xác nhận lợi ích và an toàn chấp nhận được.
Kết luận
Dữ liệu RELIEVE UCCD giai đoạn 2b cho thấy Duvakitug, một chất kháng thể đơn dòng chống TL1A, đã tạo ra các phản ứng nội soi có ý nghĩa thống kê và lâm sàng sau 14 tuần ở người lớn mắc bệnh Crohn trung bình đến nặng, bao gồm cả những bệnh nhân đã tiếp xúc với các liệu pháp tiên tiến. Hồ sơ an toàn được quan sát là geral tốt trong thời gian ngắn. Với vai trò của TL1A trong cả viêm và xơ hóa, cơ chế này rất hứa hẹn; tuy nhiên, cần các thử nghiệm lớn hơn và dài hơn để xác định độ bền, an toàn dài hạn, và các tác động có thể sửa đổi bệnh.
