Kích hoạt tế bào T hiệu quả cao trong CLL: Những điểm nổi bật của nghiên cứu
Nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 này đánh dấu một cột mốc quan trọng trong việc phát triển liệu pháp miễn dịch cá nhân hóa cho bạch cầu lympho mạn tính (CLL). Những điểm chính của nghiên cứu bao gồm:
1. Hiệu quả miễn dịch cao: Phản ứng tế bào T nhắm vào nhiều peptit đặc hiệu của bệnh bạch cầu đã được gây ra ở 95% (19 trên 20) người tham gia.
2. Phản ứng kéo dài: Sự kích hoạt miễn dịch vẫn tiếp diễn ở 84% người có phản ứng sau sáu tháng theo dõi, với cường độ phản ứng tăng lên theo thời gian.
3. Hồ sơ an toàn: Kích hoạt cá nhân hóa được dung nạp tốt, không có sự cố bất lợi cấp 4 hoặc sự cố nghiêm trọng liên quan đến điều trị được báo cáo.
4. Tiềm năng phối hợp: Nghiên cứu đã kết hợp thành công việc tiêm chủng cá nhân hóa với liệu pháp ức chế kinase tyrosin Bruton (BTKi) đang tiến hành, giải quyết thách thức của bệnh lý dư tối thiểu (MRD).
Đối mặt với khoảng trống trong liệu pháp bạch cầu lympho mạn tính
Bạch cầu lympho mạn tính (CLL) vẫn là một thách thức lâm sàng mặc dù có tác động biến đổi của ức chế kinase tyrosin Bruton (BTKi). Mặc dù các chất như ibrutinib, acalabrutinib và zanubrutinib đã cải thiện đáng kể thời gian sống không tiến triển, chúng hiếm khi đạt được sự thuyên giảm phân tử hoàn toàn. Phần lớn bệnh nhân vẫn ở trạng thái bệnh lý dư tối thiểu (MRD), cần phải điều trị vô hạn định và tăng nguy cơ tiến hóa chủng, kháng thuốc và độc tính lâu dài.
Khái niệm về kích hoạt tế bào T điều trị nhằm tận dụng hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để nhắm vào và loại bỏ những tế bào ác tính còn lại. Tuy nhiên, nhiều rào cản đã cản trở việc áp dụng rộng rãi cách tiếp cận này. Lịch sử cho thấy vắc-xin chống ung thư gặp khó khăn với gánh nặng đột biến thấp của CLL, dẫn đến thiếu hụt neoepitope do đột biến. Ngoài ra, độ phức tạp về hậu cần của việc thiết kế thuốc thực sự cá nhân hóa thường hạn chế khả năng mở rộng lâm sàng. Nghiên cứu này, do các nhà nghiên cứu tại Đại học Tübingen dẫn đầu, nhằm vượt qua những rào cản này bằng cách sử dụng kích hoạt đa peptit cá nhân hóa dựa trên ‘kho’ kết hợp với adjuvant mới.
Nghiên cứu iTAC-XS15-CLL01: Thiết kế và quy trình
Nghiên cứu mở, đơn trung tâm, giai đoạn 1 này (NCT04688385) được thực hiện tại Đức tập trung vào một nhóm bệnh nhân cụ thể: những người mắc CLL đã đạt ít nhất thuyên giảm một phần nhưng vẫn còn MRD sau 6 đến 8 tháng điều trị dựa trên BTKi.
Cách tiếp cận kho cá nhân hóa
Can thiệp, iTAC-XS15-CLL01, sử dụng chiến lược ‘kho’ độc đáo. Thay vì tạo ra các peptit hoàn toàn mới cho mỗi bệnh nhân—một quá trình tốn thời gian và đắt đỏ—các nhà nghiên cứu đã phát triển một thư viện gồm tám peptit đặc hiệu của CLL. Các peptit này được chọn dựa trên phân tích immunopeptidomics rộng rãi, xác định các kháng nguyên tự nhiên được trình bày trên phân tử HLA của tế bào CLL. Đối với mỗi người tham gia, một tập hợp peptit cá nhân hóa được chọn dựa trên kiểu HLA riêng biệt của họ, đảm bảo rằng vắc-xin được tùy chỉnh phù hợp với hồ sơ phân tử cụ thể của bệnh nhân.
Adjuvant: XS15
Một thành phần quan trọng của công thức là XS15, một ligand thụ thể giống Toll (TLR) 1/2. XS15 đóng vai trò là adjuvant mạnh mẽ, được thiết kế để kích thích hệ thống miễn dịch bẩm sinh và cung cấp các tín hiệu đồng kích thích cần thiết cho sự kích hoạt tế bào T hiệu quả. Vắc-xin được nhũ hóa trong Montanide ISA 51 VG và tiêm dưới da hàng tháng ba lần.
Đối tượng nghiên cứu và điểm cuối
Thử nghiệm đã tuyển chọn 20 bệnh nhân (tuổi trung bình 56,5 năm) có chỉ số hiệu suất ECOG 2 hoặc thấp hơn. Điểm cuối chính là việc gây ra phản ứng tế bào T (được đo bằng xét nghiệm IFNγ ELISpot) và đánh giá độ an toàn và độc tính từ lần ứng dụng đầu tiên đến cuối điều trị.
Hiệu quả lâm sàng: Tỷ lệ phản ứng tế bào T chưa từng có
Kết quả của nghiên cứu rất đáng khích lệ cho lĩnh vực ung thư học huyết học. Sự gây ra phản ứng tế bào T được quan sát ở 19 trên 20 bệnh nhân (95%). Tỷ lệ hiệu quả miễn dịch cao này đặc biệt đáng chú ý khi CLL thường đi kèm với suy giảm miễn dịch đáng kể, có thể bị làm trầm trọng thêm bởi liệu pháp BTKi kéo dài.
Kéo dài và cường độ
Ngoài việc gây ra ban đầu, sự bền vững của phản ứng miễn dịch là một phát hiện quan trọng. Tại thời điểm theo dõi sáu tháng, 16 trên 19 người có phản ứng (84%) duy trì hoạt động tế bào T của họ. Hơn nữa, các nhà nghiên cứu đã ghi nhận rằng cường độ của các phản ứng này—sự kích hoạt tế bào T—thực tế đã tăng lên vào cuối thời gian nghiên cứu. Điều này cho thấy vắc-xin có thể gây ra các quần thể tế bào T ký ức dài hạn có khả năng giám sát liên tục đối với các tế bào CLL còn lại.
Nhắm mục tiêu nhiều peptit
Một trong những ưu điểm của cách tiếp cận đa peptit là gây ra các phản ứng polyepitopic. Bằng cách nhắm vào nhiều kháng nguyên cùng một lúc, vắc-xin giảm khả năng ‘trốn tránh miễn dịch’, nơi khối u tiến hóa để mất một kháng nguyên được nhắm mục tiêu. Trong nghiên cứu này, phần lớn bệnh nhân đã phát triển phản ứng đối với hơn một trong các peptit được chọn, tăng cường áp lực điều trị đối với bệnh bạch cầu.
An toàn và dung nạp: Hồ sơ có thể quản lý
An toàn là mối quan tâm hàng đầu trong bất kỳ thử nghiệm giai đoạn 1 nào. Kích hoạt iTAC-XS15-CLL01 đã thể hiện một hồ sơ an toàn thuận lợi. Không có sự cố bất lợi cấp 4 hoặc tử vong liên quan đến điều trị xảy ra.
Các sự cố bất lợi phổ biến nhất là tại vị trí tiêm, điều này là mong đợi khi sử dụng adjuvant Montanide. Chúng bao gồm:
1. Đỏ tại vị trí tiêm (15% bệnh nhân)
2. Hình thành granuloma (10% bệnh nhân)
3. Loét cục bộ (5% bệnh nhân)
Những phản ứng cục bộ này thường được coi là dấu hiệu của sự kích hoạt miễn dịch mạnh mẽ và có thể quản lý trong môi trường lâm sàng. Thiếu độc tính toàn thân cho thấy cách tiếp cận đa peptit này tránh được các hội chứng giải phóng cytokine hoặc độc tính tự miễn nghiêm trọng đôi khi gặp phải với các hình thức miễn dịch tiên tiến khác như liệu pháp tế bào T CAR.
Giải thích chuyên gia và ý nghĩa chuyển hóa
Thành công của thử nghiệm giai đoạn 1 này cung cấp bằng chứng khái niệm cho mô hình ‘kho’ của liệu pháp miễn dịch cá nhân hóa. Bằng cách sản xuất trước một thư viện các kháng nguyên đã được xác minh, thời gian đến điều trị có thể được rút ngắn đáng kể, giúp liệu pháp cá nhân hóa dễ tiếp cận hơn trong thực hành lâm sàng.
Từ góc độ cơ chế, nghiên cứu xác nhận rằng ngay cả trong bối cảnh BTKi gây giảm tế bào B và thay đổi động lực tế bào T, hệ thống miễn dịch vẫn có khả năng tạo ra phản ứng mạnh mẽ đối với các kháng nguyên được trình bày và adjuvant phù hợp. Điều này mở ra một ‘cửa sổ điều trị’ nơi các kích hoạt tế bào T có thể được sử dụng như một liệu pháp củng cố để loại bỏ MRD và có thể cho phép nghỉ ngơi điều trị hoặc ngừng hoàn toàn liệu pháp BTKi.
Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu và lâm sàng phải thận trọng. Mặc dù hiệu quả miễn dịch rõ ràng, tác động lâm sàng đối với thời gian sống không tiến triển và thời gian sống tổng thể vẫn cần được xác định trong các thử nghiệm giai đoạn 2 và 3 lớn hơn, ngẫu nhiên. Nghiên cứu cũng bị giới hạn ở dân số da trắng và một trung tâm, cần phải xác nhận thêm trên các nhóm đa dạng hơn.
Kết luận: Mở đường cho các thử nghiệm giai đoạn 2
Tóm lại, iTAC-XS15-CLL01 là một tác nhân miễn dịch mạnh mẽ và an toàn cho bệnh nhân mắc bạch cầu lympho mạn tính. Bằng cách gây ra thành công các phản ứng tế bào T kéo dài, đa peptit ở tỷ lệ cao bệnh nhân, nghiên cứu này cung cấp một lý do mạnh mẽ để tiến tới các thử nghiệm hiệu quả giai đoạn 2. Nếu được xác nhận, cách tiếp cận cá nhân hóa này có thể chuyển đổi mô hình điều trị CLL từ quản lý mạn tính sang loại bỏ hoàn toàn bệnh.
Quỹ tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Khoa Y Đại học Tübingen.
Số đăng ký: ClinicalTrials.gov (NCT04688385).
Tài liệu tham khảo
Heitmann JS, Maringer Y, Jung S, Wacker M, Hackenbruch C, Polster M, Marconato M, Nelde A, Bauer J, Zwick M, Baur AS, Metzger A, Krolla C, Andrieux G, Köhler N, Boerries M, Denk M, Zieschang-Gravel L, Kammer C, Hoenisch-Gravel N, Richter M, Oezbek MT, Wirths S, Dengler A, Dubbelaar ML, Pumptow M, Martus P, Brüggemann M, Rammensee HG, Salih HR, Walz JS. Kích hoạt tế bào T dựa trên đa peptit cá nhân hóa cho bạch cầu lympho mạn tính: Một nghiên cứu lâm sàng mở, đơn trung tâm, giai đoạn 1. Lancet Haematol. 2026 Feb;13(2):e74-e85. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00323-0. Epub 2026 Jan 14. Erratum in: Lancet Haematol. 2026 Feb;13(2):e58. doi: 10.1016/S2352-3026(26)00012-8. PMID: 41547362.
