Nhấn mạnh
Nghiên cứu này trên một nhóm hồi cứu đã phát hiện rằng các kiểu clon cụ thể của receptor beta (TCRB) và gamma (TCRG) có liên quan đến các đặc điểm lâm sàng hung dữ và giảm tỷ lệ sống sót tổng thể trong lymphoma tế bào T da (CTCL), đặc biệt là bệnh nấm mèo (MF) và hội chứng Sézary (SS). Đặc biệt, các đoạn Vb20 và Vg8 clonal được liên kết với giai đoạn bệnh tiến triển, folliculotropism, biến đổi tế bào lớn, và tiên lượng kém hơn. Ngoài ra, tỷ lệ clonal cao của TCRG có liên quan tích cực với các dấu hiệu kiểm soát miễn dịch PD-1 và ICOS, cho thấy môi trường điều hòa miễn dịch trong bệnh hung dữ.
Nền tảng nghiên cứu
Lymphoma tế bào T da (CTCL), bao gồm các subtype chủ yếu là bệnh nấm mèo (MF) và hội chứng Sézary (SS), đại diện cho các lymphoma Hodgkin ngoại nút hiếm gặp nhưng có ý nghĩa lâm sàng, được đặc trưng bởi sự phát triển clonal ác tính của các tế bào T hướng về da. Tiến trình bệnh từ các mảng và vảy không nguy hiểm đến các hình thức tiến triển, hung dữ, gây ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể. Các đặc điểm mô học như folliculotropism và biến đổi tế bào lớn được biết đến là các dấu hiệu tiên lượng kém, nhưng các tương quan phân tử có thể tinh chỉnh phân loại rủi ro còn thiếu. Cấu trúc của receptor tế bào T (TCR) cung cấp thông tin về tính clonal và đa dạng của các tế bào T ác tính. Tuy nhiên, việc mô tả toàn diện các kiểu clon của TCR beta (TCRB) và gamma (TCRG) qua các giai đoạn và subtype của CTCL vẫn còn hạn chế, cản trở việc tích hợp giải trình tự TCR vào dự đoán lâm sàng và kế hoạch điều trị thường xuyên.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này được thực hiện tại City of Hope, Duarte, California, phân tích các mẫu sinh thiết da từ 125 bệnh nhân được chẩn đoán mắc MF hoặc SS ở các giai đoạn IA đến IVB. Các mẫu đã trải qua giải trình tự thế hệ mới (NGS) để xác định các đoạn gen receptor beta và gamma, thu thập từ tháng 6 năm 2020 đến tháng 10 năm 2024. Để bảo toàn tính toàn vẹn dữ liệu, các mẫu trùng lặp đã bị loại trừ. Dữ liệu lâm sàng bao gồm giai đoạn bệnh, subtype mô học (MF/SS cổ điển so với các biến thể folliculotropic hoặc biến đổi tế bào lớn), và kết quả sống sót đã được tích hợp. Nghiên cứu cũng đánh giá mối quan hệ giữa tỷ lệ clonal và biểu hiện các điểm kiểm soát miễn dịch programmed cell death 1 (PD-1), inducible T-cell costimulator (ICOS), và programmed death-ligand 1 (PD-L1). Phân tích thống kê bao gồm các bài kiểm tra Fisher chính xác cho các mối liên hệ danh mục, các đường cong sống sót Kaplan-Meier cho tỷ lệ sống sót tổng thể (OS), và cả mô hình univariate và multivariate để làm rõ các yếu tố dự đoán. Phân tích dữ liệu được thực hiện từ tháng 11 năm 2024 đến tháng 4 năm 2025.
Kết quả chính
Trong số 125 bệnh nhân (tuổi trung bình 62,4 tuổi; 66,4% nam giới), tính clonal của TCR đã được xác định ở 98 bệnh nhân (78%). Các đoạn gen TCRB và TCRG clonal được tìm thấy ở 57,6% và 73,6% bệnh nhân, xác nhận sự hiện diện của các khối clonal ác tính.
Quan trọng, nghiên cứu đã xác định các kiểu clon cụ thể có các tương quan lâm sàng rõ ràng:
- Đoạn Vb20 clonal có liên quan đáng kể với folliculotropism và biến đổi tế bào lớn so với MF/SS cổ điển (41% so với 0%; P < .001). Nhóm này được nhận biết lâm sàng là hung dữ hơn và kháng lại các liệu pháp tiêu chuẩn.
- Vb20 có liên quan vừa phải với bệnh ở giai đoạn tiến triển so với giai đoạn sớm (21% so với 0%; P = .01), nhấn mạnh mối liên hệ với tiến trình bệnh.
- Đoạn Vg8 clonal được làm giàu đáng kể ở bệnh ở giai đoạn tiến triển so với giai đoạn sớm của MF (47% so với 21%; P = .01) và có liên quan với tỷ lệ sống sót giảm, gợi ý ý nghĩa dự đoán.
Về mặt miễn dịch, tỷ lệ clonal cao (tỷ lệ phần trăm của tổng số đọc) của TCRG có liên quan tích cực với biểu hiện tăng của các receptor kiểm soát miễn dịch PD-1 và ICOS nhưng không có liên quan với biểu hiện PD-L1. Điều này cho thấy môi trường ức chế miễn dịch giúp các tế bào T ác tính tránh khỏi hệ thống miễn dịch trong CTCL hung dữ.
Phân tích sống sót cũng cho thấy kết quả kém hơn ở bệnh nhân mang kiểu clon Vg8, làm nổi bật tiềm năng của việc phân loại kiểu clon TCR như một dấu hiệu sinh học để phân loại rủi ro.
Bình luận chuyên gia
Công nghệ NGS để phân tích cấu trúc TCR mở ra một hướng hứa hẹn để tinh chỉnh dự đoán và hướng dẫn quản lý trong CTCL. Nghiên cứu này làm sáng tỏ các kiểu clon TCR không chỉ là dấu hiệu của các biến thể hung dữ về mặt mô bệnh học mà còn có liên quan đến biểu hiện các điểm kiểm soát miễn dịch, ngụ ý tương tác giữa các tế bào T ác tính và môi trường miễn dịch. Việc xác định các kiểu clon này sớm có thể cung cấp thông tin cho các phương pháp điều trị cá nhân hóa, bao gồm việc triển khai sớm các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hoặc các phác đồ kết hợp ở bệnh nhân có rủi ro cao.
Hạn chế bao gồm thiết kế hồi cứu và cài đặt một trung tâm, có thể hạn chế khả năng tổng quát hóa. Việc xác thực tiền cứu và so sánh giữa máu ngoại vi và phân loại clon dựa trên mô có thể tăng cường tính áp dụng lâm sàng. Ngoài ra, vai trò cơ chế của các kiểu clon này trong bệnh lý cần được nghiên cứu thêm.
Kết luận
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng các kiểu clon TCRB và TCRG, đặc biệt là Vb20 và Vg8, có liên quan đến các kiểu hình hung dữ của CTCL và tỷ lệ sống sót kém hơn. Sự tương quan giữa tỷ lệ clonal và các dấu hiệu kiểm soát miễn dịch cho thấy sự tương tác động lực tạo nên quá trình bệnh. Việc tích hợp giải trình tự TCR vào quy trình lâm sàng có thể cho phép xác định sớm các bệnh nhân MF/SS có rủi ro cao, cho phép tăng cường điều trị kịp thời và theo dõi chặt chẽ hơn. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác thực các dấu hiệu sinh học này trong các nhóm lớn hơn và tích hợp các thông tin phân tử này vào các thuật toán điều trị cá nhân hóa để cải thiện kết quả lâm sàng trong CTCL.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu gốc được hỗ trợ bởi nguồn lực tổ chức tại City of Hope. Các nguồn tài trợ cụ thể và đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được tiết lộ.
Tài liệu tham khảo
- Crisan LL, Li SJ, Afkhami M, et al. Các kiểu clon của receptor tế bào T và các subtype hung dữ trong lymphoma tế bào T da. JAMA Dermatol. 2025 Oct 22:e254081. doi:10.1001/jamadermatol.2025.4081.
- Wang X, Eisfeld AK, Kahle-Kauffmann K, et al. Giải trình tự clonal receptor tế bào T xác định bệnh dư tối thiểu trong lymphoma tế bào T da. Blood Advances. 2019;3(7):973-983.
- Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S, et al. Kết quả dài hạn của 525 bệnh nhân mắc bệnh nấm mèo và hội chứng Sézary: Các yếu tố dự đoán lâm sàng và rủi ro tiến triển bệnh. Arch Dermatol. 2003;139(7):857-866.
