Giới thiệu
Quản lý chuyển phôi đông lạnh-rã đông (FET) đã trải qua một sự thay đổi quan trọng trong thập kỷ qua. Các bác sĩ ngày càng chuyển từ các chu kỳ điều trị bằng thuốc (liệu pháp thay thế hormon, hoặc HRT) sang các phác đồ bảo tồn hoàng thể (CL). Sự vắng mặt của CL trong FET-HRT đã được liên kết với nguy cơ tăng cao của các rối loạn huyết áp thai kỳ và các biến chứng sản khoa khác. Tuy nhiên, các chu kỳ tự nhiên (NC) đặt ra những thách thức về mặt tổ chức liên quan đến lịch trình lâm sàng và xác định cửa sổ cấy ghép (WOI).
Một nghiên cứu gần đây do Eggersmann et al. (2025) thực hiện khám phá một hướng trung gian: phác đồ ‘FET dựa trên hoàng thể’ (PO-FET). Cách tiếp cận này sử dụng dydrogesterone (DYD) đường uống bắt đầu ở giai đoạn nang noãn muộn để lên lịch thời gian chuyển phôi trong khi vẫn cho phép sự rụng trứng nội sinh và hình thành CL. Quan trọng nhất, nghiên cứu này điều tra xem nồng độ của các hormon này trong huyết thanh vào ngày chuyển phôi có thực sự ảnh hưởng đến mục tiêu lâm sàng cuối cùng: một đứa trẻ sinh sống.
Những điểm nổi bật
1. Tỷ lệ rụng trứng cao
Phác đồ PO-FET, sử dụng 30 mg dydrogesterone đường uống hàng ngày, tương thích với sự rụng trứng nội sinh trong 98,1% trường hợp, được chứng minh bằng nồng độ progesterone trong huyết thanh vượt quá 1,5 ng/ml vào ngày chuyển phôi.
2. Không có ngưỡng hormon cho sự thành công
Nồng độ trong huyết thanh của dydrogesterone (DYD), chất chuyển hóa chính 20α-dihydrodydrogesterone (DHD), progesterone (P), và estradiol (E2) vào ngày FET không có mối quan hệ nhất quán với tỷ lệ sinh sống, dù được phân tích riêng lẻ hay tương tác.
3. Giám sát đơn giản hơn
Các phát hiện cho thấy rằng trong các chu kỳ rụng trứng được bổ sung dydrogesterone, việc giám sát cường độ cao nồng độ hormon giới tính trong huyết thanh vào ngày chuyển phôi có thể không cần thiết về mặt lâm sàng, làm đơn giản hóa hành trình của bệnh nhân và giảm chi phí chăm sóc sức khỏe.
Bối cảnh: Sự tiến hóa của hỗ trợ hoàng thể
Các phác đồ HRT chuẩn cho FET hoàn toàn dựa vào estradiol và progesterone ngoại sinh. Mặc dù hiệu quả trong việc lên lịch, các phác đồ này đang bị giám sát vì hai lý do chính. Thứ nhất, có nguy cơ thiếu hụt progesterone do sự biến thiên cá nhân trong hấp thu hoặc vấn đề quản lý âm đạo. Thứ hai, sự vắng mặt iatrogene của hoàng thể tước đi giao diện mẹ-thai nhi các yếu tố hoạt động mạch máu thiết yếu như relaxin và prorenin, được cho là bảo vệ chống lại tiền sản giật.
Dydrogesterone, một loại retroprogesterone có sinh khả dụng đường uống cao và đặc hiệu đối với thụ thể progesterone, đã xuất hiện như một lựa chọn thay thế mạnh mẽ. Khác với progesterone vi hạt, DYD không phản ứng chéo với các xét nghiệm miễn dịch chuẩn, cho phép các bác sĩ đo lường sự sản xuất progesterone nội sinh (từ CL) ngay cả khi bệnh nhân đang dùng hỗ trợ ngoại sinh. Cách tiếp cận ‘dựa trên hoàng thể’ tận dụng điều này để tạo ra một lịch trình chuyển phôi dự đoán được trong khi duy trì các lợi ích sinh lý của chu kỳ rụng trứng.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Nghiên cứu này nằm trong một nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, tiền cứu lớn hơn (NCT03507673). Phân tích bao gồm 559 phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt bình thường trải qua FET trong chu kỳ kinh nguyệt tự nhiên từ tháng 12 năm 2021 đến tháng 8 năm 2023.
Giám sát bệnh nhân và phác đồ
Từ ngày thứ 10 của chu kỳ, các đối tượng tham gia được theo dõi nội tiết (E2, LH, P) và siêu âm định kỳ. Tiêu chí để bắt đầu phác đồ PO-FET bao gồm một nang noãn hàng đầu ≥16 mm, độ dày niêm mạc tử cung ≥6 mm, và nồng độ E2 ≥180 pg/ml. Khi các tiêu chí này được đáp ứng, DYD đường uống (10 mg, ba lần mỗi ngày) được bắt đầu. Nếu không có sự tăng đột ngột của LH, việc bắt đầu có thể được điều chỉnh trong vòng hai ngày để phù hợp với yêu cầu lâm sàng hoặc sở thích của bệnh nhân, hiệu quả ‘lập trình’ việc chuyển phôi. Chuyển phôi diễn ra vào ngày thứ 3 đến 6 của việc dùng DYD, tùy thuộc vào giai đoạn phát triển của phôi (ngày 2 đến ngày 5).
Kỹ thuật phân tích
Một điểm mạnh quan trọng của nghiên cứu này là việc sử dụng sắc ký lỏng hiệu suất cao/nhiễu xạ khối phổ liên tiếp (HPLC/MS/MS) và xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA) để đo chính xác nồng độ DYD và chất chuyển hóa hoạt động DHD, cùng với P và E2 trong huyết thanh.
Những phát hiện chính: Nồng độ hormon có quan trọng không?
Mục tiêu chính là xác định xem nồng độ hormon vào ngày FET có ảnh hưởng đến tỷ lệ sinh sống không. Kết quả chủ yếu là âm tính, điều này trong bối cảnh này, đưa ra một kết luận giải phóng cho thực hành lâm sàng.
Tỷ lệ rụng trứng và nồng độ progesterone
Nghiên cứu xác nhận rằng việc bắt đầu DYD ở giai đoạn nang noãn muộn không ức chế sự rụng trứng. Nồng độ progesterone trong huyết thanh chỉ ra sự rụng trứng thành công (>1,5 ng/ml) trong 98,1% các FET liên quan đến phôi ngày 4 hoặc 5. Hơn nữa, 95,4% các trường hợp này đạt mức P >3,0 ng/ml. Thú vị的是，涉及第4/5天胚胎的周期中孕酮水平显著高于涉及第2/3天胚胎的周期，这可能反映了黄体期的进一步进展。
激素水平与活产率的关系
研究人员将患者按低（≤25百分位）和正常高（>25百分位）激素水平分层。他们发现所测量的任何类固醇在活产风险差异（RD）上都没有统计学上的显著差异：
- DYD：RD -5.3% (P = 0.227)
- DHD：RD -4.0% (P = 0.428)
- 孕酮：RD 2.9% (P = 0.597)
- 雌二醇：RD -3.3% (P = 0.487)
在整个激素值范围内进行的逻辑回归分析证实了这些发现。没有发现任何‘阈值’水平，低于该水平妊娠成功率显著下降，也没有发现激素之间的相互作用效应（例如，高DYD补偿低P）。
专家评论和临床解读
dydrogesterone水平与临床结果之间缺乏相关性尤其值得注意。在HRT周期中，最近的文献表明，血清孕酮有一个最低阈值（通常引用约为9–11 ng/ml），以优化妊娠率。然而，在PO-FET协议中，黄体的存在似乎提供了一个‘安全网’。
生物学合理性
由于黄体直接向局部循环产生孕酮并保持其自身的调节反馈回路，外源性dydrogesterone的确切系统浓度可能不如在没有黄体的周期中那么关键。此外，DYD对孕酮受体的高亲和力意味着即使在低系统浓度下，当与内源性产生结合时，也可能足以进行子宫内膜转化。
需要考虑的局限性
作者承认这不是意向治疗分析；结果仅评估了实际进行FET的患者。此外，尽管该协议是‘排卵的’，但在晚卵泡期使用孕激素仍可能干扰自然的LH激增和黄体特征。未来需要进行随机对照试验（RCTs）直接比较PO-FET与‘真正的’自然周期FET和管理的NC-FET（hCG触发）。
结论
‘基于排卵的FET’协议代表了辅助生殖技术的重要改进。它提供了HRT周期的调度便利性，并具有自然周期的生理和安全性优势。发现活产率与FET当天的性激素水平无关，表明如果确认排卵，临床医生可以摆脱‘阈值焦虑’——即不断监测和调整孕酮剂量。这种无需注射、低成本且对患者友好的协议是冷冻胚胎移植的新标准护理的有力候选者。
资金和支持
该试验得到了Schleswig-Holstein大学医院Lübeck校区的机构资源支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03507673。
参考文献
1. Eggersmann TK, et al. Live birth rates are unrelated to sex-steroid levels on ET day in a dydrogesterone-based ‘programmed-ovulatory FET’ protocol: a multi-centric prospective cohort study. Hum Reprod Open. 2025;2025(4):hoaf058.
2. Griesinger G, et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone for luteal phase support in IVF: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2018;109(6):1016-1027.
3. von Wolff M, et al. The corpus luteum: a forgotten organ in modern assisted reproduction? Hum Reprod Update. 2021;27(3):412-427.
