Động kinh ngoại thời gian, béo phì và giới tính nam dự đoán nguy cơ SUDEP trong động kinh tiêu điểm kháng thuốc: những hiểu biết lâm sàng từ nghiên cứu đối chứng có kiểm soát triển vọng REPO2MSE

Những điểm nổi bật

– Phân tích đối chứng có kiểm soát triển vọng lồng ghép trong nhóm REPO2MSE đã tìm thấy bốn yếu tố nguy cơ độc lập của SUDEP: vùng động kinh sinh học ngoại thời gian, BMI ≥30, giới tính nam và cơn động kinh chủ yếu vào ban đêm.

– Mức độ oxy hóa ngoại vi (SpO2) <80% trong giai đoạn xung quanh cơn động kinh, tần suất cơn động kinh từ tiêu điểm đến toàn thân, các chỉ số biến thiên nhịp tim, số lượng thuốc chống động kinh và tiền sử trầm cảm không liên quan độc lập với SUDEP trong nhóm này.

– Kết quả nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xác định rõ hơn các loại động kinh ngoại thời gian và cân nhắc các phương pháp chẩn đoán và phẫu thuật có mục tiêu để giảm thiểu nguy cơ SUDEP trong động kinh tiêu điểm kháng thuốc.

Nền tảng và bối cảnh lâm sàng

Tử vong đột ngột không mong đợi trong động kinh (SUDEP) là nguyên nhân trực tiếp hàng đầu gây tử vong sớm do động kinh, đặc biệt là ở những người mắc bệnh động kinh kháng thuốc. Việc xác định các dấu hiệu sinh học vững chắc, có thể hành động lâm sàng để phân loại nguy cơ SUDEP cá nhân vẫn là một nhu cầu chưa được đáp ứng. Trong lịch sử, gánh nặng cơn động kinh co cứng toàn thân (GTCS) và kiểm soát cơn động kinh kém là những yếu tố nguy cơ dịch tễ học được báo cáo nhất quán nhất, nhưng các dấu hiệu sinh lý xung quanh cơn động kinh (ví dụ như thiếu oxy nghiêm trọng, loạn nhịp tim, hoặc bất ổn tự động) và vị trí khởi phát cơn động kinh đã ít được mô tả trong các nghiên cứu triển vọng, đa trung tâm với giám sát chuẩn hóa tại bệnh viện.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu REPO2MSE là một nhóm triển vọng quốc gia tại Pháp, đã tuyển chọn người lớn mắc bệnh động kinh tiêu điểm kháng thuốc đang được theo dõi bằng video-EEG tại 16 đơn vị theo dõi động kinh từ ngày 18 tháng 5 năm 2010 đến ngày 23 tháng 8 năm 2015. Tình trạng sống còn được theo dõi đến cuối năm 2018. Các trường hợp SUDEP được xác định thông qua liên kết với hồ sơ quốc gia và đánh giá bằng hồ sơ y tế và các cuộc phỏng vấn có cấu trúc về hoàn cảnh tử vong.

Phương pháp đối chứng có kiểm soát lồng ghép

Trong nhóm 1.074 người tham gia và 6.828 năm theo dõi, đã xảy ra 42 ca tử vong, bao gồm 18 trường hợp SUDEP chắc chắn hoặc có khả năng. Mỗi trường hợp SUDEP được ghép cặp với bốn đối chứng dựa trên trung tâm nghiên cứu và ngày nhập viện. Các nhà nghiên cứu thu thập thông tin lâm sàng chi tiết, kết quả thăm dò tiền phẫu thuật và bản ghi gốc trong bệnh viện bao gồm video-EEG, ECG và dấu vết SpO2. Các yếu tố nguy cơ của SUDEP được đánh giá bằng hồi quy logistic điều kiện có phạt LASSO để chọn các biến liên quan với SUDEP đồng thời kiểm soát sự quá khớp.

Kết quả chính

Nghiên cứu báo cáo tỷ lệ SUDEP là 2,64 trên 1.000 năm theo dõi (khoảng tin cậy 95% 1,36–3,92) trong nhóm động kinh tiêu điểm kháng thuốc này. Bốn biến đã xuất hiện là các yếu tố nguy cơ độc lập của SUDEP sau khi lựa chọn đa biến LASSO:

Vùng động kinh sinh học ngoại thời gian (so với thùy thời gian): OR 37,8, khoảng tin cậy 95% 3,21–446,2, p=0,0039.
Chỉ số khối cơ thể (BMI) ≥30 kg/m2: OR 26,0, khoảng tin cậy 95% 2,0–339,6, p=0,013.
Giới tính nam: OR 12,6, khoảng tin cậy 95% 1,5–106,8, p=0,0201.
Cơn động kinh chủ yếu vào ban đêm: OR 6,0, khoảng tin cậy 95% 1,2–28,7, p=0,026.

Đáng chú ý, một số yếu tố có cơ sở sinh học hoặc bằng chứng hỗ trợ trước đây không liên quan đáng kể với SUDEP trong phân tích này. Những yếu tố này bao gồm sự hiện diện của SpO2 <80% trong giai đoạn xung quanh cơn động kinh tiêu điểm, tần suất cơn động kinh từ tiêu điểm đến toàn thân (FTBTC), các chỉ số biến thiên nhịp tim, tuổi bắt đầu động kinh, số lượng thuốc chống động kinh và tiền sử trầm cảm.

Giải thích về kích thước hiệu ứng và độ chính xác

Các ước lượng điểm quan sát được là lớn, đặc biệt là đối với khởi phát ngoại thời gian và béo phì, nhưng khoảng tin cậy rộng—phản ánh số lượng sự kiện SUDEP hạn chế (n=18). Kích thước của các tỷ lệ cược cho thấy có thể có mối liên hệ mạnh mẽ, nhưng cũng làm nổi bật sự không chắc chắn; kết quả này mang tính giả thuyết và cần được xác nhận trong các nhóm lớn hơn hoặc phân tích tổng hợp.

Cơ sở sinh học và xem xét cơ chế

Mối liên hệ giữa các loại động kinh ngoại thời gian—đặc biệt là những loại liên quan đến vùng perisylvian và thùy trán—và SUDEP có nhiều con đường cơ chế hợp lý. Các mạng lưới trán và insular/perisylvian có các kết nối dày đặc và tự động hóa, và liên quan đến kiểm soát hô hấp và tỉnh thức. Sự lan truyền cơn động kinh qua các vùng này có thể dễ dàng làm gián đoạn độ mở của đường thở, động lực hô hấp hoặc điều hòa tự động, tăng khả năng xảy ra các sự kiện hô hấp hoặc tim mạch cuối cùng. Cơn động kinh chủ yếu vào ban đêm có thể làm tăng nguy cơ do phát hiện chậm và giảm khả năng can thiệp nhanh chóng từ bên ngoài. Béo phì có thể đóng góp thông qua chức năng hô hấp cơ bản bị suy giảm (bao gồm rối loạn hô hấp khi ngủ) và bệnh lý tim mạch, có thể làm giảm ngưỡng của sự cố hô hấp xung quanh cơn động kinh có thể gây tử vong.

Những ý nghĩa lâm sàng và cơ hội chuyển đổi

Các kết quả của REPO2MSE có một số ý nghĩa tiềm năng cho các bác sĩ chăm sóc người mắc bệnh động kinh tiêu điểm kháng thuốc:

Phân loại rủi ro: Kết hợp vị trí khởi phát cơn động kinh (thùy thời gian so với ngoại thời gian), giới tính, BMI và tính chất ban đêm vào các cuộc thảo luận về nguy cơ SUDEP cá nhân có thể tinh chỉnh tư vấn và quyết định chia sẻ, đồng thời công nhận những hạn chế của bằng chứng hiện tại.
Tập trung chẩn đoán vào động kinh ngoại thời gian: Do có mối liên hệ mạnh mẽ được quan sát, có lý do để tăng cường nỗ lực xác định các vùng động kinh sinh học ngoại thời gian bằng cách sử dụng đánh giá tiền phẫu thuật đa phương thức (MRI độ phân giải cao, PET, điện não đồ từ trường, điện não đồ nổi nếu phù hợp) với mục đích cung cấp các liệu pháp phẫu thuật hoặc điều chỉnh thần kinh khi có thể.
Quản lý cân nặng và tối ưu hóa bệnh lý kèm theo: Việc xác định béo phì là một yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh đề xuất rằng các can thiệp giảm cân có mục tiêu và sàng lọc rối loạn hô hấp khi ngủ có thể là một phần của các chiến lược phòng ngừa SUDEP.
Giảm thiểu rủi ro ban đêm: Đối với bệnh nhân có cơn động kinh chủ yếu vào ban đêm, các biện pháp can thiệp giá rẻ (thiết bị phát hiện cơn động kinh, giám sát ban đêm khi chấp nhận được, tư vấn về vị trí ngủ và an toàn đường thở) có thể được nhấn mạnh trong khi công nhận bằng chứng về hiệu quả trong việc phòng ngừa SUDEP là khác nhau.

Điểm mạnh và hạn chế

Các điểm mạnh của nghiên cứu bao gồm thiết kế triển vọng quốc gia, các kết quả SUDEP được đánh giá, quyền truy cập vào bản ghi sinh lý gốc trong quá trình theo dõi cơn động kinh, và việc sử dụng đối chứng ghép cặp với hồi quy LASSO để giảm sự quá khớp. Tuy nhiên, các hạn chế quan trọng làm giảm giá trị giải thích:

Số lượng sự kiện nhỏ: Với chỉ 18 trường hợp SUDEP, sức mạnh thống kê bị hạn chế, và các ước lượng hiệu ứng không chính xác (khoảng tin cậy rộng).
Sai lệch chọn mẫu: Nhóm bao gồm người lớn mắc bệnh động kinh tiêu điểm kháng thuốc đang được theo dõi nội trú tại các trung tâm chuyên khoa; các kết quả có thể không áp dụng cho tất cả người mắc bệnh động kinh, đặc biệt là những người mắc bệnh động kinh toàn thân hoặc có cơn động kinh được kiểm soát tốt.
Sai lệch còn lại: Mặc dù đã sử dụng ghép cặp và hồi quy có phạt, các yếu tố nhiễu không được đo (như các yếu tố kinh tế xã hội, tuân thủ, các biến số liên quan đến giấc ngủ ngoài môi trường theo dõi) có thể ảnh hưởng đến các mối liên hệ.
Kết quả âm: Sự vắng mặt của mối liên hệ đối với SpO2 <80% trong giai đoạn xung quanh cơn động kinh và tần suất FTBTC không loại trừ tầm quan trọng của chúng; sự biến đổi trong đo lường, thời điểm ghi hình so với các sự kiện gây tử vong, và môi trường nội trú có thể đã ảnh hưởng đến các kết quả âm này.

Bình luận của chuyên gia và cách này phù hợp với văn献

Dữ liệu REPO2MSE bổ sung góc nhìn mới, triển vọng về các dấu hiệu sinh học liên quan đến cơn động kinh của SUDEP bằng cách tập trung vào vị trí khởi phát và bản ghi sinh lý xung quanh cơn động kinh. Nó bổ sung cho văn獻 dịch tễ học đã nhấn mạnh tần suất cơn động kinh co cứng toàn thân (GTCS) và cơn động kinh không được kiểm soát là các yếu tố nguy cơ chính, trong khi đề xuất rằng các đặc điểm cấp độ bệnh nhân và giải phẫu (khởi phát ngoại thời gian, giới tính nam, béo phì, tính chất ban đêm) xứng đáng được chú ý nhiều hơn. Vì các nghiên cứu trước đây đã không nhất quán về các sự kiện tim mạch và hô hấp xung quanh cơn động kinh, sự thiếu liên kết mạnh mẽ với SpO2 xung quanh cơn động kinh ở đây đặt ra những câu hỏi quan trọng về thời gian và khả năng áp dụng dữ liệu theo dõi vào các sự kiện SUDEP thực tế và nhấn mạnh cần có các nỗ lực hợp tác lớn hơn để tổng hợp dữ liệu theo dõi.

Các điểm thực tiễn cho bác sĩ

Bác sĩ nên đưa các kết quả này vào các cuộc thảo luận về rủi ro trong khi làm rõ bản chất sơ bộ của các mối liên hệ. Các điểm thực tiễn chính:

Tích cực theo đuổi xác định vị trí toàn diện trong bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh động kinh ngoại thời gian; việc chuyển giới thiệu kịp thời đến các chương trình phẫu thuật động kinh là phù hợp khi có thể xác định vị trí.
Sàng lọc và quản lý béo phì và rối loạn hô hấp khi ngủ là một phần của chăm sóc động kinh toàn diện.
Cân nhắc tăng cường lập kế hoạch an toàn cho bệnh nhân có cơn động kinh chủ yếu vào ban đêm, bao gồm thảo luận về công nghệ phát hiện cơn động kinh và chiến lược thông báo cho người chăm sóc.
Tiếp tục ưu tiên kiểm soát cơn động kinh—đặc biệt là ngăn chặn GTCS—do mối liên hệ được ghi nhận rộng rãi của nó với SUDEP trong văn獻 rộng lớn, mặc dù tần suất FTBTC không xuất hiện là một dự đoán độc lập trong phân tích cụ thể này.

Hướng nghiên cứu trong tương lai

Các nghiên cứu xác nhận trong các nhóm lớn, quốc tế là cần thiết để xác minh khởi phát ngoại thời gian và béo phì là các dấu hiệu sinh học nguy cơ SUDEP và tinh chỉnh các ước lượng rủi ro tuyệt đối. Sự tích hợp theo dõi sinh lý ngoại trú dài hạn (SpO2 và ECG đeo được), đánh giá chuẩn hóa rối loạn hô hấp khi ngủ và bản đồ chi tiết hơn về đường dẫn truyền cơn động kinh có thể làm rõ các liên kết cơ chế. Các nỗ lực phân tích tổng hợp hợp tác và các đăng ký triển vọng đồng bộ hóa dữ liệu tiền phẫu thuật và theo dõi sẽ là quan trọng để chuyển từ liên kết sang nguyên nhân và các chiến lược phòng ngừa có thể hành động.

Kết luận

Nghiên cứu đối chứng có kiểm soát triển vọng lồng ghép REPO2MSE xác định vùng động kinh sinh học ngoại thời gian, béo phì (BMI ≥30), giới tính nam và cơn động kinh chủ yếu vào ban đêm là các yếu tố dự đoán độc lập của SUDEP trong người lớn mắc bệnh động kinh tiêu điểm kháng thuốc. Các kết quả này chỉ ra các đặc điểm lâm sàng chưa được đánh giá đúng mức có thể giúp tinh chỉnh phân loại rủi ro và phòng ngừa, đặc biệt là thông qua cải thiện chẩn đoán và quản lý động kinh ngoại thời gian. Với số lượng sự kiện SUDEP nhỏ và khoảng tin cậy rộng, các kết quả này nên được xem là mang tính giả thuyết và cần được tái tạo trong các nhóm lớn, đa dạng.

Quỹ tài trợ

REPO2MSE được tài trợ bởi Bộ Y tế Pháp (Chương trình Nghiên cứu Lâm sàng Quốc gia 2009).

Tham khảo

Ryvlin P, Huot M, Valton L, Maillard L, Bartolomei F, Derambure P, Hirsch E, Michel V, Chassoux F, Petit J, Crespel A, Biraben A, Navarro V, Kahane P, De Toffol B, Thomas P, Rosenberg S, Bernini A, Charlois AL, Craciun L, Chorfa F, Ducouret P, Ferreira A, Leclercq M, Marty M, Mercedes Alvarez B, Sampaio M, Spahr A, Timestit-Kurland N, Touya M, Roy P, Rheims S; Nhóm nghiên cứu REPO2MSE. Dấu hiệu sinh học liên quan đến cơn động kinh của tử vong đột ngột không mong đợi trong động kinh (SUDEP) trong động kinh tiêu điểm kháng thuốc (REPO2MSE): một nghiên cứu đối chứng có kiểm soát triển vọng, đa trung tâm. Lancet Neurol. 2025 Nov 21:S1474-4422(25)00379-5. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00379-5. Epub ahead of print. PMID: 41285145.