Những điểm nổi bật
– Ở người cao tuổi không có rối loạn nhận thức nhưng có nồng độ amyloid tăng cao, số bước chân hàng ngày đo bằng máy đếm bước được liên kết với sự làm chậm suy giảm chức năng nhận thức và vận động.
– Mối liên hệ bảo vệ này không được giải thích bởi sự khác biệt về gánh nặng amyloid ban đầu hoặc theo thời gian, mà là do sự giảm tích tụ tau ở vùng thái dương dưới trên PET; sự tích tụ tau đã giải thích đáng kể lợi ích về mặt chức năng nhận thức.
– Phân tích liều-đáp cho thấy mối quan hệ hình cong: lợi ích đạt đỉnh ở mức hoạt động trung bình (~5.001-7.500 bước/ngày), gợi ý một mục tiêu khả thi cho người cao tuổi ít vận động.
Nền tảng và gánh nặng bệnh
Bệnh Alzheimer (AD) ngày càng được coi là giai đoạn tiền lâm sàng kéo dài, trong đó các bệnh lý cốt lõi—amyloid-beta (Aβ) và tau—tích tụ nhiều năm trước khi có rối loạn nhận thức đo lường được. Các nỗ lực phòng ngừa tập trung vào các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi, có thể thay đổi lộ trình bệnh nếu được áp dụng sớm. Thiếu vận động là yếu tố nguy cơ cấp quần thể được công nhận rộng rãi đối với bệnh mất trí nhớ; các nghiên cứu quan sát và thử nghiệm đa lĩnh vực ngẫu nhiên cho thấy hoạt động thể chất có thể cải thiện kết quả nhận thức và hồ sơ rủi ro tim mạch, cả hai đều liên quan đến việc phòng ngừa mất trí nhớ (Livingston et al., 2020; Ngandu et al., 2015). Tuy nhiên, các liên kết cơ chế giữa hoạt động thể chất thường xuyên và bệnh lý phân tử của AD ở người—đặc biệt là sự tích tụ tau—chưa được xác định đầy đủ, hạn chế thiết kế thử nghiệm và chiến lược chuyển đổi.
Thiết kế nghiên cứu và dân số
Nghiên cứu của Yau et al. (Nat Med, 2025) đã khảo sát người cao tuổi không có rối loạn nhận thức tham gia các đội ngũ quan sát theo dõi dài hạn, có hình ảnh amyloid PET ban đầu và các đánh giá dự kiến bao gồm PET tau, các biện pháp nhận thức và vận động theo chuỗi, và số bước chân hàng ngày đo bằng máy đếm bước. Các yếu tố thiết kế chính bao gồm đo lường khách quan về hoạt động thể chất thường xuyên thông qua số bước chân hàng ngày đo bằng máy đếm bước, phân loại theo tình trạng amyloid ban đầu (tăng cao vs không tăng cao), PET tau theo thời gian ở các vùng giải phẫu liên quan đến AD (vùng thái dương dưới được nhấn mạnh), và phân tích trung gian để kiểm tra xem động lực tau có giải thích mối liên hệ giữa hoạt động và suy giảm lâm sàng hay không. Các điểm cuối bao gồm sự thay đổi theo thời gian về nhận thức và trạng thái vận động, tốc độ tích tụ tau ở các vùng, và gánh nặng amyloid theo thời gian và chéo.
Các phát hiện chính
Mối liên hệ giữa hoạt động và xu hướng lâm sàng
Trong nhóm người tham gia có amyloid ban đầu tăng cao (AD tiền lâm sàng), số bước chân hàng ngày trung bình cao hơn được liên kết với sự làm chậm suy giảm nhận thức và vận động theo thời gian. Hiệu ứng này cụ thể đối với nhóm amyloid dương tính; ở những người tham gia không có amyloid tăng cao không có mối liên hệ bảo vệ nhất quán. Kích thước hiệu ứng được báo cáo là có ý nghĩa lâm sàng trong nhóm amyloid dương tính, với hoạt động cao hơn liên kết với sự làm chậm suy giảm trên các biện pháp nhận thức toàn diện và cụ thể theo lĩnh vực cũng như sự suy giảm chức năng vận động chậm hơn trên các thang đo đã được xác nhận.
Mối liên hệ với gánh nặng amyloid
Trái với mô hình đơn giản ‘ít amyloid giải thích lợi ích’, hoạt động thể chất ban đầu không tương quan với tín hiệu PET amyloid thấp hơn theo chéo, và hoạt động cao hơn không dự đoán sự tích tụ amyloid chậm hơn theo thời gian. Do đó, các mối liên hệ lâm sàng quan sát được dường như không hoạt động thông qua việc thay đổi gánh nặng amyloid trong khoảng thời gian của nghiên cứu.
Hoạt động và tích tụ tau: một liên kết quan trọng
Điểm nhìn cơ chế đáng chú ý nhất là mối liên hệ giữa hoạt động và động lực tau. Số bước chân hàng ngày cao hơn được liên kết với sự tích tụ tau chậm hơn ở vùng thái dương dưới—một vùng liên quan đến tiến triển triệu chứng sớm và suy giảm nhận thức. Phân tích trung gian cho thấy sự tích tụ tau chậm hơn ở vùng thái dương dưới giải thích một tỷ lệ đáng kể của mối liên hệ giữa hoạt động cao hơn và sự suy giảm nhận thức chậm hơn, hỗ trợ con đường trong đó hoạt động thể chất làm giảm sự lan truyền/tăng trưởng tau và do đó bảo tồn chức năng nhận thức.
Liều-đáp và ngưỡng hành động
Phân tích liều-đáp cho thấy mối quan hệ hình cong: lợi ích về mặt nhận thức và tau tăng lên từ mức hoạt động thấp đến trung bình nhưng đạt đỉnh khoảng 5.001-7.500 bước mỗi ngày. Trên phạm vi này, lợi ích tăng thêm bị hạn chế, gợi ý một mục tiêu trung bình, khả thi cho các can thiệp nhằm vào người cao tuổi ít vận động. Những phát hiện này có giá trị lâm sàng vì chúng cung cấp một mục tiêu số bước hàng ngày cụ thể mà nhiều người cao tuổi có thể đạt được và có thể giúp cấu trúc các thông điệp y tế công cộng và tuyển dụng thử nghiệm.
Phân tích nhạy cảm và độ tin cậy
Kết quả vẫn ổn định khi điều chỉnh cho các biến số nhân khẩu học và các yếu tố nguy cơ tim mạch, và các phân tích nhạy cảm về khả năng ngược nguyên nhân (tức là suy giảm nhận thức tiền lâm sàng dẫn đến hoạt động thấp hơn) đã được báo cáo. Tuy nhiên, các tác giả thừa nhận rằng còn tồn tại sự nhiễu loạn dư và các hạn chế về cách đo (máy đếm bước so với thiết bị nhiều cảm biến; tập trung vào một vùng tau) và thời gian theo dõi dài của sự thay đổi amyloid và tau.
Bình luận chuyên gia và diễn giải
Dữ liệu này củng cố tính hợp lý sinh học rằng hoạt động thể chất thường xuyên có thể làm chậm tiến trình trong AD tiền lâm sàng thông qua tác động lên tauopathy thay vì việc làm sạch amyloid. Vùng thái dương dưới là một vùng hợp lý để cho thấy tín hiệu liên quan đến tau sớm mà tương quan với chức năng nhận thức, và việc tìm ra rằng sự tích tụ tau giải thích tác dụng bảo vệ là một bước tiến quan trọng. Cơ chế, tập luyện có thể ảnh hưởng đến tau thông qua nhiều con đường không loại trừ lẫn nhau: giảm viêm thần kinh, cải thiện chức năng và tưới máu não, tăng cường quá trình thanh lọc glymphatic trong giấc ngủ, tăng cường các yếu tố dinh dưỡng thần kinh (ví dụ, BDNF), và cải thiện sức đề kháng chuyển hóa (Erickson et al., 2011). Các mô hình động vật cũng cho thấy tập luyện làm giảm phosphoryl hóa và lan truyền tau, cung cấp hỗ trợ chuyển đổi.
Lâm sàng, cung cấp một mục tiêu số bước hàng ngày dựa trên bằng chứng (khoảng 5k-7.5k/ngày) là một khuyến nghị có thể thực hiện và có thể thúc đẩy các nỗ lực phòng ngừa nguyên phát. Những phát hiện này phù hợp với các thử nghiệm phòng ngừa đa lĩnh vực trước đây (ví dụ, FINGER) bao gồm hoạt động thể chất là một thành phần và cho thấy lợi ích nhận thức ở người cao tuổi có nguy cơ (Ngandu et al., 2015). Điều mới ở đây là liên kết phân tử với động lực PET tau ở người.
Hạn chế và phản bác
Các hạn chế quan trọng làm giảm độ tin cậy. Thiết kế nghiên cứu là quan sát, nên không thể xác định chắc chắn mối quan hệ nhân quả mặc dù có phân tích trung gian và kiểm tra nhạy cảm. Sự nhiễu loạn dư do tình trạng sức khỏe, các yếu tố kinh tế-xã hội, hoặc các biến số lối sống chưa được đo lường vẫn có thể xảy ra. Số bước chân đo bằng máy đếm bước chỉ đo hoạt động di chuyển nhưng không đo tập luyện sức đề kháng, cân bằng, hoặc các hoạt động cường độ vừa phải-trung bình không phải là bước (ví dụ, đạp xe, bơi lội), và vị trí đặt thiết bị và tuân thủ có thể gây nhiễu. Thời gian thay đổi amyloid và tau dài; theo dõi lâu hơn có thể tiết lộ các mối quan hệ khác với amyloid. Cuối cùng, các đội ngũ được tuyển chọn cho nghiên cứu thường có nhân khẩu học lựa chọn, có thể hạn chế tính đại diện cho các quần thể đa dạng.
Ý nghĩa đối với các thử nghiệm phòng ngừa và thực hành lâm sàng
Đối với các nhà thiết kế thử nghiệm, những phát hiện này đề xuất các chiến lược hiệu quả: (1) tuyển dụng người cao tuổi không có rối loạn nhận thức, dương tính với amyloid, ít vận động để tối đa hóa khả năng phát hiện tác động lên sự tích tụ tau và kết quả lâm sàng; (2) sử dụng mục tiêu số bước chân khách quan và giám sát đeo tay để lượng hóa tuân thủ và liều; (3) xem xét PET tau như một kết quả trung gian và cơ chế có thể nhạy cảm hơn PET amyloid đối với tác động của can thiệp lối sống trong thời gian điển hình của các thử nghiệm; và (4) thiết kế các nghiên cứu để phát hiện các thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về nhận thức được trung gian bởi động lực tau.
Đối với các bác sĩ và nhà y tế công cộng, tư vấn cho người cao tuổi—đặc biệt là những người có nguy cơ cao về dấu hiệu sinh học AD—về việc tăng số bước chân hàng ngày lên mức trung bình (khoảng 5.000-7.500 bước/ngày) là một khuyến nghị chi phí thấp, rủi ro thấp có khả năng mang lại lợi ích cho lão hóa nhận thức và sức khỏe tim mạch. Thông điệp khung số bước như một mục tiêu khả thi, đo lường có thể cải thiện tuân thủ ở người bệnh ít vận động.
Các bước nghiên cứu tiếp theo
Các bước nghiên cứu tiếp theo quan trọng bao gồm các thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên phân ngẫu nhiên người cao tuổi ít vận động, dương tính với amyloid vào các can thiệp số bước chân (huấn luyện hành vi, phản hồi kỹ thuật số, chương trình đi bộ có cấu trúc) so với chăm sóc thông thường, với các điểm cuối PET tau và nhận thức/vận động. Thử nghiệm nên bao gồm các quần thể đa dạng, theo dõi lâu hơn để đánh giá độ bền của tác động, và các biện pháp dấu hiệu sinh học bổ sung (các dấu hiệu viêm thần kinh, hình ảnh tưới máu não, các chỉ số giấc ngủ). Các nghiên cứu xác định liều có thể tinh chỉnh các mục tiêu tối ưu và kiểm tra xem việc kết hợp các bước aerobic với tập luyện sức đề kháng có mang lại tác động cộng gộp trên tau và nhận thức hay không.
Kết luận
Yau et al. cung cấp bằng chứng thuyết phục, có tính hợp lý sinh học rằng hoạt động thể chất thường xuyên—được đo khách quan bằng số bước chân hàng ngày—liên kết với sự tích tụ tau chậm hơn ở vùng não liên quan đến AD và với sự suy giảm nhận thức và vận động chậm hơn ở người cao tuổi không có rối loạn nhận thức, dương tính với amyloid. Sự vắng mặt của mối liên hệ với gánh nặng amyloid và sự trung gian bởi tau cho thấy các lợi ích liên quan đến tập luyện trong AD tiền lâm sàng hoạt động thông qua các con đường điều chỉnh tau hoặc tăng cường sức đề kháng. Việc xác định một phạm vi số bước chân trung bình, khả thi như một ngưỡng đạt đỉnh cho lợi ích (khoảng 5.000-7.500 bước/ngày) cung cấp một mục tiêu thực tế cho các chiến lược phòng ngừa và thiết kế thử nghiệm. Mặc dù mối quan hệ nhân quả cần được chứng minh trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, những phát hiện này hỗ trợ việc ưu tiên thiếu vận động trong các nỗ lực phòng ngừa và thiết kế các nghiên cứu can thiệp dựa trên dấu hiệu sinh học.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Các nguồn tài trợ đã được báo cáo trong ấn bản gốc (Yau et al., 2025). Không có số định danh cụ thể của clinicaltrials.gov áp dụng cho phân tích quan sát này; các thử nghiệm can thiệp trong tương lai nên được đăng ký dự kiến.
Tài liệu tham khảo
1. Yau WW, Kirn DR, Rabin JS, Properzi MJ, Schultz AP, Shirzadi Z, Palmgren K, Matos P, Maa C, Pruzin JJ, Schultz SA, Buckley RF, Rentz DM, Johnson KA, Sperling RA, Chhatwal JP. Physical activity as a modifiable risk factor in preclinical Alzheimer’s disease. Nat Med. 2025 Nov 3. doi: 10.1038/s41591-025-03955-6. Epub ahead of print. PMID: 41184638.
2. Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, Ames D, Ballard C, Banerjee S, Brayne C, Burns A, Cohen-Mansfield J, Cooper C, Costafreda S, de Mendonça Lima CA, Dening T, Ferri CP, Francis P, Gallacher J, Ganguli M, Henley W, Huang Y, Jacova C, Jellinger KA, Keene J, Lang I, Larson E, Lee L, Liperoti R, Logroscino G, Lopez OL, Love S, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet. 2020;396(10248):413–446.
3. Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A, Levälahti E, Ahtiluoto S, Antikainen R, Bäckman L, Hänninen T, Jula A, Laatikainen T, Lindström J, Mangialasche F, Paajanen T, Rauramaa R, Stigsdotter-Neely A, Strandberg T, Tuomilehto J, Soininen H, Kivipelto M. A 2-year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly (FINGER): a randomized controlled trial. Lancet. 2015;385(9984):2255–2263.
4. Erickson KI, Voss MW, Prakash RS, Basak C, Szabo A, Chaddock L, Kim JS, Heo S, Alves H, White SM, Wojcicki TR, Mailey EL, Vieira VJ, Martin SA, Pence BD, Woods JA, McAuley E, Kramer AF. Exercise training increases size of hippocampus and improves memory. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(7):3017–3022.
5. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, Liu E, Molinuevo JL, Montine T, Phelps CH, Rankin KP, Rowe CC, Scheltens P, Siemers E, Snyder HM, Sperling R; contributors. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535–562.
