Những điểm nổi bật
- Chất ức chế SGLT2 giảm đáng kể nguy cơ Sự cố Tim mạch Nghiêm trọng (MACE) 56% so với sulfonamid ở bệnh nhân mắc T2DM và MASLD.
- So với thiazolidinedion và ức chế DPP-4, chất ức chế SGLT2 giảm nguy cơ MACE lần lượt 39% và 41%.
- Nguy cơ tử vong do tim mạch giảm gần 80% với chất ức chế SGLT2 so với các lớp OAD khác.
- Phân tích trung gian cho thấy sự hồi phục của MASLD chiếm khoảng 8,7% tổng lợi ích tim mạch quan sát được với chất ức chế SGLT2.
Nền tảng: Giao thoa giữa bệnh gan rối loạn chuyển hóa và nguy cơ tim mạch
Bệnh gan mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASLD), trước đây được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), đã trở thành tình trạng gan mãn tính phổ biến nhất trên thế giới. Liên kết bệnh lý của nó với đái tháo đường tuýp 2 (T2DM) đã được xác định rõ ràng, với hai tình trạng này thường tồn tại cùng nhau và làm trầm trọng thêm nhau. Đối với bệnh nhân đối mặt với chẩn đoán kép này, nguyên nhân chính gây tử vong không phải là bệnh gan cuối kỳ mà là bệnh tim mạch (CVD).
Trong khi quản lý T2DM đã phát triển nhanh chóng với việc giới thiệu nhiều lớp thuốc hạ đường huyết uống (OAD) khác nhau, chiến lược điều trị tối ưu cho bệnh nhân cũng mắc MASLD vẫn là chủ đề tranh luận lâm sàng. Thiazolidinedion (TZD) từ lâu đã được ưa chuộng vì tác dụng làm tăng nhạy cảm insulin và lợi ích cụ thể cho gan, trong khi chất ức chế sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) và ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) cung cấp các hồ sơ hệ thống riêng biệt. Với nguy cơ tim mạch cao hơn của dân số này, việc xác định OAD nào cung cấp sự bảo vệ tim mạch mạnh mẽ nhất là một ưu tiên lâm sàng quan trọng.
Thiết kế nghiên cứu: Mô phỏng thử nghiệm lâm sàng bằng dữ liệu thực tế
Để giải quyết vấn đề này, các nhà nghiên cứu đã tiến hành mô phỏng thử nghiệm mục tiêu sử dụng Cơ sở dữ liệu Thông tin Sức khỏe Quốc gia Hàn Quốc. Mô phỏng thử nghiệm mục tiêu là cách tiếp cận phương pháp học tinh vi nhằm áp dụng các quy định của thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) vào dữ liệu quan sát quy mô lớn, từ đó giảm thiểu các thiên lệ thường gặp như thiên lệ thời gian bất tử và thiên lệ người dùng hiện tại.
Đối tượng nghiên cứu bao gồm 71.071 bệnh nhân mắc T2DM và MASLD, được xác định bằng Chỉ số Gan Mỡ (FLI) 30 hoặc cao hơn. Nghiên cứu so sánh bốn phác đồ điều trị khởi đầu: chất ức chế SGLT2, thiazolidinedion, ức chế DPP-4 và sulfonamid, tất cả thường được sử dụng kết hợp với metformin. Điểm cuối chính là sự xuất hiện của Sự cố Tim mạch Nghiêm trọng (MACE), bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ không gây tử vong. Trong tổng cộng 331.726 năm theo dõi, các nhà nghiên cứu đã sử dụng tỷ lệ nguy cơ phân phối đã điều chỉnh (aSHR) để đánh giá kết quả trong khi xem xét các rủi ro cạnh tranh.
Các phát hiện chính: Sự vượt trội của chất ức chế SGLT2 trên mọi phương diện
Kết quả của nghiên cứu trên toàn quốc này cung cấp bằng chứng thuyết phục về sự vượt trội về tim mạch của chất ức chế SGLT2 trong dân số T2DM-MASLD. So với sulfonamid, chất ức chế SGLT2 liên quan đến việc giảm đáng kể nguy cơ MACE (aSHR, 0,44; KTC 95%, 0,31-0,62). Kết quả này phù hợp với các thử nghiệm kết cục tim mạch (CVOT) rộng hơn nhưng nhấn mạnh hiệu quả cụ thể ở những người có gan mỡ đáng kể.
Tính hiệu quả so sánh với OAD mới
Một trong những khía cạnh lâm sàng quan trọng nhất của nghiên cứu này là so sánh trực tiếp giữa chất ức chế SGLT2 và các OAD hiện đại khác. Chất ức chế SGLT2 cho thấy lợi thế đáng kể so với thiazolidinedion (aSHR, 0,61; KTC 95%, 0,39-0,96) và ức chế DPP-4 (aSHR, 0,59; KTC 95%, 0,42-0,96). Mặc dù TZD được biết là cải thiện cấu trúc gan, nghiên cứu này cho thấy lợi ích tim mạch hệ thống của chất ức chế SGLT2—có thể do cải thiện động lực học và tái lập chương trình chuyển hóa—vượt trội hơn tác dụng cụ thể cho gan của TZD về mặt các kết cục tim mạch cứng.
Tác động đáng kinh ngạc đối với tử vong do tim mạch
Việc giảm tử vong do tim mạch có lẽ là phát hiện đáng chú ý nhất. Chất ức chế SGLT2 liên quan đến nguy cơ tử vong do tim mạch thấp hơn 87% so với sulfonamid (aSHR, 0,13; KTC 95%, 0,03-0,50). Các giảm đáng kể tương tự đã được quan sát khi so sánh với TZD (aSHR, 0,19) và ức chế DPP-4 (aSHR, 0,22). Dữ liệu này cho thấy rằng đối với bệnh nhân mắc MASLD, chất ức chế SGLT2 có thể là biện pháp can thiệp cứu sống thay vì chỉ là chất hạ đường huyết.
Phân tích trung gian: Vai trò của sức khỏe gan
Một đặc điểm độc đáo của nghiên cứu này là phân tích trung gian, nhằm xác định bao nhiêu phần lợi ích tim mạch được quy cho sự cải thiện của MASLD. Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng sự hồi phục của MASLD (được đo bằng sự thay đổi của FLI) chiếm 8,7% tổng lợi ích tim mạch khi so sánh chất ức chế SGLT2 với sulfonamid. Điều này cho thấy rằng phần lớn sự bảo vệ tim mạch đến từ các cơ chế ngoài gan (như tiểu niệu thẩm thấu, niệu natri và giảm tải sau của tim), đồng thời xác nhận rằng cải thiện sức khỏe gan là một thành phần quan trọng của giá trị điều trị của chất ức chế SGLT2.
Bình luận chuyên gia: Những hiểu biết về cơ chế và ý nghĩa lâm sàng
Các phát hiện của Jang et al. nhấn mạnh sự chuyển hướng sang cách tiếp cận toàn diện, bảo vệ cơ quan hơn trong quản lý đái tháo đường. Đối với các bác sĩ, việc lựa chọn OAD cho bệnh nhân mắc MASLD không nên chỉ dựa trên việc kiểm soát đường huyết. Tính chất hệ thống của MASLD có nghĩa là những bệnh nhân này luôn ở trong trạng thái viêm và xơ vữa động mạch. Chất ức chế SGLT2 dường như gián đoạn trạng thái này một cách độc đáo.
Về mặt cơ chế, chất ức chế SGLT2 thúc đẩy sự chuyển đổi chuyển hóa nhiên liệu từ glucose sang cetone và axit béo, có thể giảm tích tụ lipid gan và viêm hệ thống. Hơn nữa, khả năng giảm mỡ nội tạng và huyết áp của chúng cung cấp một hàng rào đa chiều chống lại MACE. Mặc dù TZD vẫn là một lựa chọn hợp lệ cho những người đặc biệt nhắm mục tiêu xơ gan tiến triển (MASH), nhưng sự bảo vệ tim mạch rộng rãi của chất ức chế SGLT2 khiến chúng trở thành lựa chọn hàng đầu cho phần lớn bệnh nhân mắc bệnh gan rối loạn chuyển hóa.
Tuy nhiên, nghiên cứu này không phải không có hạn chế. Là một nghiên cứu quan sát, mặc dù có khung mô phỏng thử nghiệm mục tiêu, khả năng còn sót lại các yếu tố nhiễu vẫn tồn tại. Ngoài ra, việc sử dụng Chỉ số Gan Mỡ, mặc dù đã được xác minh, là một dấu hiệu thay thế cho gan mỡ và không cung cấp chi tiết như sinh thiết gan hoặc hình ảnh MRI-PDFF. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc các lợi ích này có mở rộng cho bệnh nhân mắc xơ gan tiến triển hay không và chất ức chế SGLT2 có thể tương tác như thế nào với các chất đối kháng thụ thể GLP-1/GIP mới nổi trong dân số này.
Kết luận: Định hình tương lai của chăm sóc chuyển hóa
Nghiên cứu có tiêu đề “Kết quả của Thuốc Hạ Đường Huyết Uống trong Bệnh Gan Mỡ Liên Quan đến Rối Loạn Chuyển Hóa” cung cấp bằng chứng vững chắc rằng chất ức chế SGLT2 nên là OAD ưa tiên cho việc giảm nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân mắc T2DM và MASLD. Bằng cách chứng minh các kết quả vượt trội so với sulfonamid, ức chế DPP-4 và thậm chí thiazolidinedion, nghiên cứu này hỗ trợ cách tiếp cận y học chính xác, nơi sự hiện diện của gan mỡ hướng dẫn việc lựa chọn liệu pháp hạ đường huyết. Khi các hướng dẫn lâm sàng tiếp tục phát triển, chất ức chế SGLT2 có khả năng đóng vai trò trung tâm hơn trong việc quản lý trục chuyển hóa-gan-tim mạch.
Tham khảo
Jang H, Kim Y, Lim YK, Lee DH, Joo SK, Koo B, Lee W, Romeo S, Kim W; Hội đồng Khám phá Mục tiêu Sáng tạo về NAFLD (ITEN). Kết quả của Thuốc Hạ Đường Huyết Uống trong Bệnh Gan Mỡ Liên Quan đến Rối Loạn Chuyển Hóa: Một Nghiên cứu Mô Phỏng Thử Nghiệm Mục Tiêu Toàn Quốc. Clin Mol Hepatol. 2026 Jan 6. doi: 10.3350/cmh.2025.1006. Epub ahead of print. PMID: 41492191.
