Nhấn mạnh
– Trong một nhóm 7.622 bệnh nhân ung thư đầu và cổ (HNC) được điều trị với ≥50 Gy, 12,6% phát triển độc tính muộn liên quan đến phóng xạ nghiêm trọng (RLTs) mà không có tiến triển bệnh; tỷ lệ mắc tích lũy 5 năm là 16% (KTC 15–16).
– Các yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh bao gồm kỹ thuật xạ trị, liều lượng tổng cộng, chiếu xạ cổ, cắt cổ, tình trạng hút thuốc, và hóa trị liệu đồng thời; các yếu tố không thể điều chỉnh bao gồm tuổi trẻ hơn, giới nữ, và vị trí nguyên phát ở khoang miệng.
– Độc tính RLTs nghiêm trọng liên quan đến tỷ lệ tử vong tăng cao (HR điều chỉnh 2,1), nhưng ảnh hưởng đến sinh tồn đã giảm ở những bệnh nhân được quản lý tại Khoa Hiệu Ứng Muộn Phóng Xạ Người Lớn (ARLEC) (HR 1,7).
Nền tảng: bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa đáp ứng
Xạ trị (RT) với mục đích chữa khỏi là trung tâm trong việc quản lý nhiều loại ung thư đầu và cổ (HNC). Những tiến bộ trong điều trị toàn thân và giao hàng bức xạ đã cải thiện kiểm soát tại chỗ và vùng lân cận cũng như sinh tồn dài hạn, đặc biệt là trong ung thư vòm họng liên quan đến vi rút u nhú người (HPV). Khi sinh tồn cải thiện và dân số sống sót dài hạn tăng lên, độc tính muộn của RT—thường xuất hiện sau vài tháng đến vài năm sau khi điều trị—đã trở thành yếu tố quyết định chính về chất lượng cuộc sống, khả năng chức năng, và sử dụng dịch vụ y tế trong dài hạn.
Độc tính muộn liên quan đến phóng xạ (RLTs) trong HNC bao gồm một phổ rộng, bao gồm khô miệng nghiêm trọng và rối loạn chức năng tuyến nước bọt, khó nuốt với nguy cơ hít phải, xơ hóa và hẹp do bức xạ, hoại tử tia xương, tổn thương động mạch cảnh, rối loạn thần kinh sọ não, và phù bạch huyết nghiêm trọng. Các biến chứng này có thể gây khuyết tật và, như nghiên cứu này đề xuất, cũng liên quan đến sinh tồn tổng thể (OS) kém hơn ở những bệnh nhân không có tiến triển bệnh.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Mathew và đồng nghiệp đã tiến hành một nghiên cứu nhóm hồi cứu tại một trung tâm ung thư bậc tư của Canada của bệnh nhân HNC được điều trị với ≥50 Gy trong RT với mục đích chữa khỏi từ 2003 đến 2020. Phân tích chính tập trung vào RLTs nghiêm trọng được định nghĩa là ≥RTOG Cấp độ 3 ở bệnh nhân không có tiến triển bệnh đồng thời. Phương pháp thời gian đến sự kiện được sử dụng: phân tích rủi ro cạnh tranh ước tính tỷ lệ mắc tích lũy của RLTs (xem xét cái chết và tái phát là các sự kiện cạnh tranh) và phương pháp Kaplan–Meier được sử dụng cho OS. Các mô hình nguy cơ tỷ lệ tỷ lệ Cox đã xem xét mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng, điều trị, và nhân khẩu học với nguy cơ RLT và OS. Một nhóm phụ bệnh nhân sống sót (n = 4.650) với ≥2 năm theo dõi và không tái phát đã được phân tích thêm để khám phá các mẫu và yếu tố nguy cơ muộn ở những bệnh nhân sống sót lâu hơn. Tác động của việc chuyển đến Khoa Hiệu Ứng Muộn Phóng Xạ Người Lớn (ARLEC) đối với sinh tồn đã được kiểm tra trong các mô hình đa biến.
Kết quả chính
Tỷ lệ mắc và thời gian
– Trong số 7.622 bệnh nhân được điều trị với RT với mục đích chữa khỏi ≥50 Gy, 958 (12,6%) phát triển RLTs nghiêm trọng mà không có tiến triển bệnh. Tỷ lệ mắc tích lũy 5 năm của RLTs nghiêm trọng là 16% (KTC 15–16%).
Yếu tố nguy cơ
– Các yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh liên quan đến tăng nguy cơ RLT bao gồm kỹ thuật RT không tối ưu, liều lượng RT tổng cộng cao hơn, chiếu xạ cổ (vùng nút rộng hơn), cắt cổ trước đó, hút thuốc, và nhận hóa trị liệu (p ≤ 0,012).
– Các yếu tố nguy cơ không thể điều chỉnh liên quan đến tăng nguy cơ RLT bao gồm tuổi trẻ hơn khi điều trị, giới nữ, và khối u nguyên phát ở khoang miệng (p ≤ 0,012).
Tác động đến sinh tồn
– RLTs nghiêm trọng liên quan độc lập đến tỷ lệ tử vong tăng cao trong phân tích đa biến (hệ số nguy cơ [HR] = 2,1, KTC 1,8–2,5, p < 0,001), sau khi điều chỉnh cho các yếu tố tiên lượng khác.
– Trong số bệnh nhân được chuyển đến Khoa Hiệu Ứng Muộn Phóng Xạ Người Lớn (ARLEC) đa ngành, mối liên hệ tiêu cực giữa RLT và OS đã giảm (HR = 1,7, KTC 1,3–2,4), gợi ý rằng quản lý chuyên khoa có thể giảm bớt rủi ro tử vong sau này.
Nhóm bệnh nhân sống sót
– Trong nhóm con 4.650 bệnh nhân sống sót (≥2 năm theo dõi, không tái phát), các yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh và không thể điều chỉnh cho thấy mối liên hệ tương tự với độc tính muộn, hỗ trợ tính mạnh mẽ của kết quả trong nhóm sống sót dài hạn.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Nhóm nghiên cứu lớn đương đại này cung cấp nhiều thông tin lâm sàng có liên quan.
Tỷ lệ mắc và gánh nặng: RLTs nghiêm trọng là phổ biến ngay cả trong thực hành hiện đại và đóng góp đáng kể vào bệnh tật ở những bệnh nhân sống sót. Tỷ lệ mắc tích lũy 5 năm là 16% cho thấy các bác sĩ cần dự đoán và sàng lọc các biến chứng này như một phần của chăm sóc sống sót thông thường.
Cơ hội phòng ngừa: Nhiều yếu tố nguy cơ được xác định là có thể can thiệp. Kỹ thuật xạ trị là yếu tố có thể điều chỉnh quan trọng—IMRT tiết kiệm tuyến nước bọt và các kỹ thuật hướng dẫn hình ảnh hiện đại khác được biết là giảm một số độc tính muộn như khô miệng; dữ liệu ngẫu nhiên (thử nghiệm PARSPORT) đã chứng minh giảm khô miệng có ý nghĩa lâm sàng với IMRT tiết kiệm tuyến nước bọt so với xạ trị thông thường. Tối ưu hóa liều lượng và kích thước trường (tránh chiếu xạ cổ không cần thiết), sử dụng hóa trị liệu đồng thời thận trọng, và giảm mức độ cắt cổ khi phù hợp là các chiến lược thực tế để giảm hại muộn. Việc ngừng hút thuốc trước, trong, và sau khi điều trị là một yếu tố phơi nhiễm có thể điều chỉnh quan trọng liên quan đến độc tính và kết quả ung thư tồi tệ hơn.
Chăm sóc sống sót và giảm thiểu đa ngành: Sự liên kết giữa việc chuyển đến ARLEC và giảm tác động tiêu cực của RLT đối với OS nhấn mạnh lợi ích tiềm năng của quản lý hiệu ứng muộn chuyên khoa, phối hợp. Các phòng khám đa ngành có thể cung cấp quản lý triệu chứng phối hợp (khám ngôn ngữ và ngôn ngữ học cho khó nuốt, chăm sóc răng và phẫu thuật hàm mặt để ngăn ngừa và chăm sóc hoại tử tia xương, vật lý trị liệu cho xơ hóa và phù bạch huyết, hỗ trợ dinh dưỡng, giám sát nguy cơ mạch máu), do đó giảm các biến chứng có thể gián tiếp góp phần vào tử vong (ví dụ, viêm phổi hít, nhiễm trùng nghiêm trọng, suy dinh dưỡng).
Bình luận chuyên gia và xem xét phương pháp học
Mạnh mẽ
– Mẫu lớn kéo dài gần hai thập kỷ, tăng cường sức mạnh thống kê để phát hiện các yếu tố nguy cơ và mối liên hệ với sinh tồn.
– Sử dụng phương pháp rủi ro cạnh tranh cho tỷ lệ mắc RLT là phù hợp vì cái chết và tái phát ngăn chặn việc quan sát độc tính muộn; báo cáo tỷ lệ mắc tích lũy thêm độ rõ ràng dịch tễ học.
Hạn chế và thiên lệch tiềm ẩn
– Thiết kế quan sát đơn trung tâm: mặc dù nhóm lớn, các mô hình điều trị và thực hành chuyển viện tại một trung tâm ung thư bậc tư có thể không áp dụng cho tất cả các bối cảnh. Thực hành đã thay đổi đáng kể từ 2003 đến 2020 (ví dụ, áp dụng IMRT), và thiên lệch thời gian có thể ảnh hưởng đến các mối liên hệ được quan sát.
– Thiên lệch còn lại: Mặc dù các mô hình đa biến điều chỉnh cho nhiều biến số, các yếu tố nhiễu không đo lường (trạng thái hoạt động, yếu đuối, yếu tố kinh tế xã hội, chức năng nuốt ban đầu, sức khỏe răng miệng, dữ liệu liều lượng chi tiết cho các cơ quan nguy cơ cụ thể) có thể giải thích một phần các mối liên hệ.
– Thiên lệch ngược và thiên lệch chuyển viện: Lợi ích sinh tồn dường như có ở bệnh nhân được chuyển đến ARLEC có thể phản ánh thiên lệch lựa chọn—bệnh nhân có trạng thái hoạt động tốt hơn, tham gia chăm sóc nhiều hơn, hoặc độc tính sớm/mild hơn có thể dễ dàng được chuyển—thay vì hiệu ứng điều trị thuần túy của phòng khám. Tác giả của nghiên cứu đã điều chỉnh cho các biến số, nhưng dữ liệu ngẫu nhiên thiếu.
– Xác định kết quả: Cấp độ RLT dựa trên hồ sơ lâm sàng và đánh giá RTOG; sự khác biệt giữa các đánh giá viên và thực hành ghi chép có thể ảnh hưởng đến phân loại, đặc biệt là đối với các kết quả muộn tổng hợp.
Tính hợp lý sinh học
Liều lượng và thể tích bức xạ có liên kết sinh học với tổn thương mô muộn thông qua các cơ chế bao gồm tổn thương vi mạch, xơ hóa tiến triển, tổn thương thần kinh, và suy giảm tái tạo mô. Phẫu thuật (cắt cổ) làm phức tạp nguy cơ bằng cách phá vỡ hệ bạch huyết và mạch máu cục bộ, tăng cường xơ hóa và phù bạch huyết. Tiếp xúc với thuốc lá làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu oxy và tổn thương mạch máu, tăng nguy cơ tổn thương mô do bức xạ và hoại tử tia xương.
Lời khuyên thực hành
Dựa trên kết quả nghiên cứu và bằng chứng hiện có:
- Ưu tiên các kỹ thuật RT hiện đại (IMRT tiết kiệm tuyến nước bọt hoặc xạ trị proton khi cần thiết) và tuân thủ các giới hạn liều lượng cho các cơ quan nguy cơ để giảm liều lượng cho tuyến nước bọt, cấu trúc nuốt, và hàm.
- Cá nhân hóa chiếu xạ hạch và mức độ phẫu thuật; xem xét các chiến lược giảm cường độ trong các nhóm nguy cơ thấp được lựa chọn kỹ lưỡng (trong bối cảnh các thử nghiệm lâm sàng và khuyến nghị hướng dẫn).
- Tích hợp các can thiệp ngừng hút thuốc có cấu trúc vào các đường dẫn chăm sóc HNC trước và sau khi điều trị.
- Phát triển hoặc chuyển đến các phòng khám đa ngành về tác dụng phụ muộn/sống sót bao gồm ý kiến răng/hàm mặt, khám ngôn ngữ và ngôn ngữ học, dinh dưỡng, vật lý trị liệu/phục hồi, và hỗ trợ tâm lý xã hội để quản lý và ngăn ngừa tiến triển của RLTs.
- Triển khai giám sát dài hạn hệ thống cho các biến chứng muộn và ghi chép các kết quả độc tính chuẩn hóa để cho phép so sánh và cải thiện chất lượng.
Nghĩa lý nghiên cứu và ưu tiên
Các câu hỏi chưa được trả lời chính bao gồm liệu các phòng khám tác dụng phụ muộn đa ngành có cải thiện sinh tồn một cách nhân quả và can thiệp cụ thể nào mang lại lợi ích lớn nhất cho các độc tính muộn cụ thể. Nghiên cứu ngẫu nhiên có cấu trúc (hoặc thử nghiệm thực tế với nhóm đối chứng phù hợp) sẽ giúp giải quyết thiên lệch lựa chọn. Phân tích chi tiết liều lượng-phenotype liên kết các chỉ số liều-lượng cho các cơ quan nguy cơ với các kết quả muộn cụ thể sẽ tinh chỉnh các chiến lược phòng ngừa. Cuối cùng, nghiên cứu triển khai là cần thiết để mở rộng dịch vụ sống sót qua các hệ thống y tế đa dạng.
Kết luận
Mathew et al. cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng RLTs nghiêm trọng là khá phổ biến sau RT với mục đích chữa khỏi cho ung thư đầu và cổ và mang theo một hình phạt độc lập trong sinh tồn tổng thể. Điều quan trọng là, nhiều yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh thông qua lựa chọn kỹ thuật, tối ưu hóa liều lượng và trường chiếu, ngừng hút thuốc, và điều trị đa phương pháp thận trọng. Việc giảm thiểu tỷ lệ tử vong liên quan đến RLTs bởi chăm sóc tại một phòng khám tác dụng phụ muộn chuyên trách nhấn mạnh cơ hội chuyển đổi của chăm sóc sống sót có tổ chức. Các bác sĩ và hệ thống y tế nên ưu tiên phòng ngừa, phát hiện sớm, và quản lý đa ngành các độc tính muộn của bức xạ như một thành phần không thể thiếu của chăm sóc HNC đương đại.
Quỹ và clinicaltrials.gov
Nghiên cứu không báo cáo quỹ bên ngoài. Không có đăng ký clinicaltrials.gov áp dụng cho nhóm hồi cứu này.
Tài liệu tham khảo
1. Mathew JM, Ringash J, Su J, et al. Yếu tố nguy cơ và tác động đến sinh tồn của độc tính muộn liên quan đến phóng xạ nghiêm trọng trong ung thư đầu và cổ-một nghiên cứu nhóm. Lancet Reg Health Am. 2025 Sep 3;50:101218. doi:10.1016/j.lana.2025.101218.
2. Nutting CM, Morden JP, Harrington KJ, et al. Xạ trị cường độ điều chỉnh tiết kiệm tuyến nước bọt so với xạ trị thông thường trong ung thư đầu và cổ (PARSPORT): một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát đa trung tâm giai đoạn 3. Lancet Oncol. 2011;12(2):127–136.
3. Fine JP, Gray RJ. Mô hình nguy cơ tỷ lệ cho phân phối phụ của một rủi ro cạnh tranh. J Am Stat Assoc. 1999;94(446):496–509.
4. National Comprehensive Cancer Network. Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng trong Ung thư: Sống sót. Phiên bản 2.2024. Có sẵn tại: https://www.nccn.org.
5. Bộ Y tế và Dịch vụ Con người Hoa Kỳ; Viện Ung thư Quốc gia. Tiêu chí Thông thường về Sự kiện Gây Hại (CTCAE) v5.0. 2017.
6. Argiris A, Karamouzis MV, Raben D, Ferris RL. Ung thư đầu và cổ. Lancet. 2008;371(9625):1695–1709.
