Nổi bật
– Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi giai đoạn II QUIWI (n=273) đã kiểm tra quizartinib 60 mg mỗi ngày kết hợp với hóa trị liệu tiêu chuẩn để gây cảm ứng và củng cố, sau đó là duy trì ở người lớn (18-70 tuổi) mắc AML mới chẩn đoán âm tính với FLT3-ITD.
– Thời gian sống còn không có sự cố (EFS) trung vị là 20,4 tháng với quizartinib so với 9,9 tháng với giả dược (P = .046). Thời gian sống còn tổng thể (OS) trung vị chưa đạt được với quizartinib so với 29,3 tháng với giả dược (P = .012); tỷ lệ sống sót 3 năm là 60,8% so với 45,7%.
Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
Bệnh bạch cầu cấp tính hạt (AML) là một bệnh ác tính huyết học có tính chất di truyền đa dạng, trong đó các đột biến FLT3—nhất là đột biến nội sao kép (ITD)—định nghĩa một nhóm quan trọng về mặt sinh học và lâm sàng. Từ trước đến nay, FLT3-ITD đã liên quan đến nguy cơ tái phát cao hơn và kết quả kém hơn, và sự phát triển của các chất ức chế FLT3 đã thay đổi cảnh quan điều trị. Midostaurin đã cải thiện sự sống còn khi được bổ sung vào hóa trị liệu gây cảm ứng và củng cố trong AML đột biến FLT3 trong thử nghiệm giai đoạn III RATIFY, thiết lập mô hình kết hợp chất ức chế FLT3 với hóa trị liệu tiêu chuẩn.
Quizartinib là chất ức chế FLT3 thế hệ thứ hai, loại II, có độ gắn kết cao với FLT3-ITD và hoạt động đối với FLT3 hoang dại (WT). Mặc dù các chương trình thử nghiệm chủ yếu tập trung vào bệnh AML dương tính với FLT3-ITD do vai trò bệnh sinh rõ ràng của các đột biến ITD, bằng chứng tiền lâm sàng và lâm sàng sớm cho thấy quizartinib có thể hoạt động ở một số bệnh nhân không có đột biến FLT3-ITD phát hiện được—bằng cách ức chế tín hiệu FLT3-WT, nhắm mục tiêu các đột biến ẩn hoặc có tỷ lệ alen thấp, hoặc thông qua tác động lên các tiểu dòng bạch cầu.
Thiết kế nghiên cứu
QUIWI là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược giai đoạn II, tuyển chọn người lớn 18-70 tuổi mắc AML mới chẩn đoán âm tính với FLT3-ITD. FLT3-ITD âm tính được xác định nghiêm ngặt là tỷ lệ alen đột biến đối với hoang dại <0,03. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa 2:1 để nhận quizartinib 60 mg mỗi ngày một lần hoặc giả dược phù hợp cùng với hóa trị liệu tiêu chuẩn để gây cảm ứng (ara-C + anthracycline) và củng cố. Bệnh nhân đạt đáp ứng sau đó nhận liệu pháp duy trì đơn độc với quizartinib hoặc giả dược. Điểm cuối chính là thời gian sống còn không có sự cố (EFS); điểm cuối phụ bao gồm thời gian sống còn tổng thể (OS) và an toàn/tiếp nhận. Thử nghiệm đã tuyển chọn 273 bệnh nhân (quizartinib n = 180; giả dược n = 93).
Kết quả chính
Tác dụng chính
Tại thời điểm cắt dữ liệu, thời gian EFS trung vị là 20,4 tháng trong nhóm quizartinib so với 9,9 tháng trong nhóm giả dược (P = .046), đáp ứng tín hiệu hiệu quả chính của nghiên cứu cho sự cải thiện EFS với quizartinib bổ sung vào hóa trị liệu tiêu chuẩn ở AML âm tính với FLT3-ITD.
Thời gian sống còn tổng thể
Thời gian OS trung vị chưa đạt được cho bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa vào quizartinib và là 29,3 tháng trong nhóm giả dược (P = .012). Tỷ lệ sống sót 3 năm ước tính là 60,8% với quizartinib so với 45,7% với giả dược, cho thấy lợi ích sống sót có ý nghĩa lâm sàng.
Đáp ứng và độ bền
Bài báo cáo các kết quả thời gian đến sự cố ưu việt (EFS, OS) với quizartinib nhưng không cung cấp chi tiết trong bản tóm tắt này về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR), thời gian CR, hoặc tần suất tái phát. Các lợi ích về EFS và OS đề xuất rằng quizartinib hoặc đã tăng cường kiểm soát bệnh ban đầu, kéo dài thời gian remission, hoặc cả hai, có thể được tăng cường bởi liệu pháp duy trì sau remission.
An toàn và tiếp nhận
Các tác dụng phụ thường gặp nhất ở bất kỳ mức độ nào trong nhóm quizartinib là sốt, phát ban, tiêu chảy và viêm niêm mạc. Báo cáo tóm tắt tổng thể khả năng tiếp nhận phù hợp với kinh nghiệm trước đây khi kết hợp chất ức chế FLT3 với hóa trị liệu độc hại. Đáng chú ý, quizartinib đã được liên kết với kéo dài khoảng QT trong các nghiên cứu trước đây; trong khi tóm tắt QUIWI liệt kê các độc tính phổ biến, bác sĩ nên tham khảo bản thảo đầy đủ để xem các bảng an toàn chi tiết, tỷ lệ các sự kiện mức độ 3-4, điều chỉnh liều lượng, ngừng điều trị, và kết quả giám sát tim.
Kích thước hiệu ứng, xem xét thống kê
Thử nghiệm đã chứng minh cải thiện thống kê đáng kể ở cả điểm cuối chính (EFS) và điểm cuối phụ quan trọng (OS) với các giá trị P tương ứng là .046 và .012. Sự khác biệt tuyệt đối về thời gian EFS trung vị khoảng 10,5 tháng, và sự cải thiện tuyệt đối về tỷ lệ sống sót 3 năm là 15,1 điểm phần trăm có lợi cho quizartinib. Tỷ lệ nguy cơ và khoảng tin cậy không được báo cáo trong bản tóm tắt cung cấp ở đây; những điều này nên được xem xét trong bản công bố đầy đủ để đánh giá độ lớn và độ chính xác của hiệu ứng và để đánh giá các giả định tỷ lệ nguy cơ.
Giải thích và khả năng sinh học
Việc phát hiện rằng một chất ức chế FLT3 cải thiện kết quả ở bệnh nhân được phân loại là âm tính với FLT3-ITD là một điều sinh học và lâm sàng thú vị. Các giải thích có thể bao gồm:
- Ức chế tín hiệu FLT3 hoang dã trong các tế bào bạch cầu dựa trên sự kích hoạt đường dẫn truyền FLT3 mặc dù không có đột biến ITD phát hiện được ở mức độ nhạy cảm được sử dụng.
- Ức chế các đột biến FLT3 phụ hoặc có tỷ lệ alen thấp dưới ngưỡng được xác định trước (tỷ lệ alen đột biến đối với hoang dại <0,03), có thể vẫn đóng góp vào sinh học bệnh và nguy cơ tái phát.
- Tác dụng ngoại mục tiêu của quizartinib hoặc tác động rộng rãi hơn đối với các quần thể tiền thân bạch cầu bổ sung hóa trị liệu.
Các giả thuyết này yêu cầu các nghiên cứu phân tử tương quan (đọc sâu, genôm đơn tế bào) để xác định xem liệu có nhóm phân tử cụ thể nào được hưởng lợi không đồng đều và để khám phá cơ chế kháng thuốc.
Bình luận chuyên gia và hạn chế
Lợi thế của QUIWI bao gồm thiết kế ngẫu nhiên mù đôi, nhóm đối chứng đồng thời, và điểm cuối lâm sàng có ý nghĩa. Các kết quả EFS và OS tích cực hỗ trợ khái niệm rằng ức chế FLT3 có thể có giá trị điều trị vượt quá bệnh AML dương tính với FLT3-ITD theo định nghĩa thông thường trong các trường hợp được chọn.
Tuy nhiên, một số hạn chế làm giảm việc áp dụng lâm sàng ngay lập tức:
- Thiết kế giai đoạn II: Nghiên cứu cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên tạo ra giả thuyết nhưng thiếu kích thước và sức mạnh xác nhận của một nghiên cứu giai đoạn III lớn để thiết lập sự chắc chắn thay đổi thực hành.
- Lựa chọn bệnh nhân: Thử nghiệm tuyển chọn người lớn 18-70 tuổi; kết quả có thể không tổng quát hóa cho bệnh nhân già hơn, chiếm một tỷ lệ lớn các trường hợp AML mới chẩn đoán.
- Định nghĩa âm tính với FLT3-ITD: Ngưỡng tỷ lệ alen (<0,03) rất nghiêm ngặt; việc lợi ích có áp dụng cho bệnh AML đích thực hoang dại FLT3 trên các độ nhạy xét nghiệm khác nhau cần được xem xét kỹ lưỡng. Đọc sâu có thể tiết lộ các đột biến ở mức độ thấp không được phát hiện bởi các xét nghiệm thông thường.
- Chi tiết an toàn: Bản tóm tắt liệt kê các tác dụng phụ phổ biến nhưng thiếu trình bày chi tiết về các sự kiện tim mạch nghiêm trọng (kéo dài QTc), ngừng điều trị, hoặc tử vong liên quan đến điều trị. Các chương trình quizartinib trước đây đã báo cáo lo ngại về kéo dài QTc và độc tính phụ thuộc liều lượng yêu cầu giám sát và hướng dẫn quản lý ECG.
- Mô hình không chắc chắn: Không có phân tích dấu ấn sinh học tương quan, dân số hưởng lợi vẫn không chắc chắn, làm phức tạp việc lựa chọn bệnh nhân và xem xét hiệu quả chi phí.
Bác sĩ nên coi QUIWI là bằng chứng giai đoạn II thuyết phục yêu cầu xác nhận xác nhận và tích hợp với các chiến lược phân loại phân tử để xác định bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất.
Sự ảnh hưởng lâm sàng và bước tiếp theo
Nếu được tái tạo trong một thử nghiệm xác nhận lớn hơn, kết quả của QUIWI có thể mở rộng chỉ định của quizartinib (hoặc các chất ức chế FLT3 mạnh mẽ khác) cho một phạm vi rộng hơn của bệnh nhân AML mới chẩn đoán được phân loại là âm tính với FLT3-ITD theo các xét nghiệm thông thường. Ý nghĩa thực tế sẽ bao gồm việc xem xét thường xuyên ức chế đường dẫn truyền FLT3 trong quá trình gây cảm ứng/củng cố và duy trì ở các bệnh nhân được chọn, với các giao thức giám sát tim chuẩn và các bài kiểm tra phân tử tương quan để tinh chỉnh lựa chọn.
Các bước tiếp theo quan trọng bao gồm:
- Xuất bản và xem xét kỹ lưỡng báo cáo thử nghiệm đầy đủ, bao gồm tỷ lệ nguy cơ, phân tích nhóm phụ, và dữ liệu an toàn chi tiết.
- Phân tích gen và dược động học tương quan để xác định các dấu ấn phân tử dự đoán lợi ích và cơ chế kháng thuốc.
- Xác nhận trong các nghiên cứu giai đoạn III lớn hơn hoặc phân tích tổng hợp để xác nhận lợi ích sống sót và cập nhật hướng dẫn.
- Đánh giá khả thi thực tế, bao gồm giám sát ECG, tương tác thuốc-thuốc, và triển khai các chiến lược duy trì.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn II QUIWI cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên, mù đôi cho thấy việc thêm quizartinib 60 mg mỗi ngày vào hóa trị liệu tiêu chuẩn và duy trì đã cải thiện đáng kể thời gian sống còn không có sự cố và tổng thể ở người lớn 18-70 tuổi mắc AML mới chẩn đoán âm tính với FLT3-ITD. Kết quả là tạo ra giả thuyết và có ý nghĩa lâm sàng, đề xuất rằng ức chế FLT3 mạnh mẽ có thể mang lại lợi ích cho một số bệnh nhân không đáp ứng các định nghĩa thông thường của FLT3-ITD dương tính. Cần xác nhận trong các thử nghiệm lớn, quyết định và tích hợp công việc tương quan phân tử trước khi áp dụng thường xuyên. Trong khi chờ đợi, bác sĩ nên xem xét bản công bố đầy đủ để biết dữ liệu an toàn chi tiết và cân nhắc quizartinib trong các khung thử nghiệm lâm sàng và quyết định đa ngành.
Nguồn tài trợ và clinicaltrials.gov
Nguồn tài trợ và chi tiết đăng ký thử nghiệm được báo cáo trong bản công bố gốc J Clin Oncol (Montesinos et al., J Clin Oncol. 2025). Để tiết lộ đầy đủ, nên tham khảo bản công bố để xem nhà tài trợ, nguồn tài trợ, và số nhận dạng clinicaltrials.gov.
Tài liệu tham khảo
1. Montesinos P, Rodríguez-Veiga R, Bergua JM, et al.; PETHEMA Group. Quizartinib for Newly Diagnosed FLT3-Internal Tandem Duplication-Negative AML: The Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase II QUIWI Study. J Clin Oncol. 2025 Oct 13:JCO2501841. doi: 10.1200/JCO-25-01841. Epub ahead of print. Erratum in: J Clin Oncol. 2025 Dec 1:JCO2502762. doi: 10.1200/JCO-25-02762. PMID: 41082703.
2. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017;377(5):454-464. doi:10.1056/NEJMoa1614359.
3. Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424-447. doi:10.1182/blood-2016-08-733196.
