Nổi bật
- Ba dấu sinh học cốt lõi trong dịch não tủy—T-tau, P-tau và Aβ42—cho thấy độ chính xác chẩn đoán mạnh mẽ đối với bệnh Alzheimer.
- Các dấu sinh học mới nổi như NFL trong dịch não tủy và T-tau trong máu cũng cho thấy mối liên quan đáng kể với bệnh Alzheimer.
- Một số dấu sinh học khác trong dịch não tủy có liên quan trung bình với bệnh lý Alzheimer, trong khi Aβ42 và Aβ40 trong máu không có giá trị chẩn đoán đáng kể.
- Lời khuyên hỗ trợ việc sử dụng thường xuyên các dấu sinh học cốt lõi trong dịch não tủy trong cả chẩn đoán lâm sàng và nghiên cứu.
Nền tảng nghiên cứu
Bệnh Alzheimer (AD) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây ra sa sút trí tuệ trên toàn thế giới, gây ra gánh nặng lâm sàng, xã hội và kinh tế đáng kể do bản chất tiến triển thần kinh thoái hóa của nó. Việc chẩn đoán sớm và chính xác là rất quan trọng để quản lý phù hợp và thử nghiệm can thiệp điều trị trong tương lai. Các dấu sinh học thu được từ dịch não tủy (CSF) và máu cung cấp bằng chứng sinh học về bệnh lý AD tiềm ẩn, giúp phát hiện sớm trước khi suy giảm nhận thức rõ ràng. Trong nhiều thập kỷ, các dấu sinh học cốt lõi trong dịch não tủy—bao gồm amyloid-beta peptide 42 (Aβ42), tổng tau protein (T-tau) và tau phosphorylated (P-tau)—đã trở thành trung tâm trong nghiên cứu và chẩn đoán AD. Ngoài ra, các dấu sinh học mới nổi phản ánh tổn thương tế bào thần kinh, kích hoạt tiểu cầu và rối loạn rào máu não hứa hẹn cải thiện độ chính xác chẩn đoán. Dù có nhiều nghiên cứu gốc, vẫn thiếu tổng hợp định lượng toàn diện về hiệu suất chẩn đoán của các dấu sinh học này trong các nhóm đa dạng. Phân tích tổng hợp hệ thống này giải quyết khoảng trống này bằng cách đánh giá 15 dấu sinh học ứng cử viên trong dịch não tủy và máu, đánh giá khả năng sử dụng của chúng trong việc phân biệt AD từ các đối chứng và các loại MCI nhẹ.
Thiết kế nghiên cứu
Phân tích tổng hợp này đã xác định có hệ thống các nghiên cứu liên quan được công bố từ ngày 1 tháng 7 năm 1984 đến ngày 30 tháng 6 năm 2014 bằng cách tìm kiếm cơ sở dữ liệu PubMed và Web of Science. Các nghiên cứu được bao gồm có các nhóm với bệnh Alzheimer và các nhóm đối chứng phù hợp, bao gồm những người có nhận thức bình thường và bệnh nhân MCI nhẹ ổn định. Mười lăm dấu sinh học đã được điều tra, được phân loại cơ chế như sau:
- Dấu sinh học tổn thương tế bào thần kinh: T-tau, chuỗi nhẹ neurofilament (NFL), enolase đặc hiệu tế bào thần kinh (NSE), protein giống visinin 1 (VLP-1), protein kết hợp axit béo loại tim (HFABP)
- Chuyển hóa protein tiền thân amyloid (APP): Aβ42, Aβ40, Aβ38, sAPPα và sAPPβ
- Bệnh lý rối loạn: Tau phosphorylated (P-tau)
- Độ toàn vẹn rào máu não: Tỷ lệ albumin
- Kích hoạt tiểu cầu: YKL-40, protein hấp dẫn bạch cầu đơn nhân 1 (MCP-1) và protein axit tiểu cầu sợi (GFAP)
Công tác trích xuất dữ liệu và đánh giá chất lượng được thực hiện bởi nhiều tác giả sử dụng công cụ QUADAS được sửa đổi. Hiệu suất dấu sinh học được phân tích bằng phương pháp phân tích tổng hợp ngẫu nhiên, tính toán tỷ lệ nồng độ dấu sinh học giữa nhóm AD và nhóm đối chứng, và giữa nhóm MCI do AD và nhóm MCI ổn định có thời gian theo dõi ít nhất hai năm.
Kết quả chính
Tổng cộng 231 bài báo bao gồm 15.699 bệnh nhân AD và 13.018 đối chứng được bao gồm. Các dấu sinh học cốt lõi trong dịch não tủy thể hiện khả năng phân biệt mạnh mẽ:
- T-tau: tỷ lệ trung bình 2.54 (95% CI 2.44–2.64; p<0.0001)
- P-tau: 1.88 (95% CI 1.79–1.97; p<0.0001)
- Aβ42: 0.56 (95% CI 0.55–0.58; p<0.0001) cho thấy mức độ giảm ở AD
Các dấu sinh học này cũng phân biệt hiệu quả MCI do AD từ MCI ổn định:
- Tỷ lệ Aβ42 trong dịch não tủy 0.67
- Tỷ lệ P-tau 1.72
- Tỷ lệ T-tau 1.76
Bên cạnh bộ ba cốt lõi, các dấu sinh học bổ sung khác cho thấy giá trị chẩn đoán đáng chú ý:
- NFL trong dịch não tủy có kích thước hiệu ứng lớn (2.35, 95% CI 1.90–2.91; p<0.0001), phản ánh tổn thương trục sợi trong AD.
- T-tau trong máu cũng phân biệt AD từ đối chứng với hiệu ứng đáng kể (1.95, 95% CI 1.12–3.38; p=0.02), hỗ trợ tiềm năng cho các phương pháp chẩn đoán ít xâm lấn hơn.
- Các kích thước hiệu ứng trung bình được quan sát cho NSE, VLP-1, HFABP và YKL-40 trong dịch não tủy (tỷ lệ từ 1.28–1.47), các dấu sinh học liên quan đến tổn thương tế bào thần kinh và đáp ứng tiểu cầu.
- Các dấu sinh học khác, bao gồm Aβ40 và Aβ42 trong máu, tỷ lệ albumin, MCP-1 và GFAP, không cho thấy thay đổi tối thiểu hoặc không đáng kể giữa các nhóm.
Các kết quả tổng thể khẳng định sự ổn định và nhất quán của các dấu sinh học cốt lõi trong dịch não tủy trong chẩn đoán AD, được hỗ trợ bởi xác minh độc lập trên các quần thể lớn và đa dạng.
Bình luận chuyên gia
Phân tích tổng hợp toàn diện này tập hợp bằng chứng đáng kể ủng hộ các dấu sinh học cốt lõi trong dịch não tủy—T-tau, P-tau và Aβ42—là các chỉ số sinh học đáng tin cậy của bệnh lý AD, phù hợp cho sử dụng lâm sàng rộng rãi. Hiệu suất chẩn đoán mạnh mẽ trong cả AD giai đoạn sa sút trí tuệ và MCI tiền triệu do AD xác nhận tính hữu ích của chúng cho việc phát hiện sớm và phân loại bệnh nhân trong các thử nghiệm. Tín hiệu thuyết phục từ NFL trong dịch não tủy tiếp tục làm phong phú thêm kho dấu sinh học bằng cách cung cấp một dấu hiệu nhạy cảm cao đối với tổn thương thần kinh trục sợi. Tỷ lệ hiệu ứng đáng kể nhưng trung bình của T-tau trong máu khuyến khích tiếp tục phát triển các bài kiểm tra dựa trên máu, có thể biến đổi các phương pháp sàng lọc và theo dõi do tính dễ tiếp cận và ít xâm lấn của chúng.
Các liên kết trung bình được quan sát cho các dấu sinh học như NSE và YKL-40 làm nổi bật giá trị bổ sung của việc bao gồm các dấu sinh học phản ánh tổn thương tế bào thần kinh và viêm thần kinh. Tuy nhiên, sự biến đổi trong phương pháp kiểm tra và dữ liệu theo dõi hạn chế cho một số dấu sinh học mới nổi hạn chế sự nhiệt tình cho việc áp dụng lâm sàng ngay lập tức. Ngoài ra, các polypeptide amyloid trong máu không hoạt động tốt, có thể phản ánh chuyển hóa và thanh thải ngoại biên làm giảm độ đặc hiệu chẩn đoán của chúng.
Sức mạnh của nghiên cứu bao gồm các tiêu chí bao gồm nghiêm ngặt, phạm vi dấu sinh học rộng và các phương pháp phân tích tổng hợp tinh vi, tạo ra các kích thước hiệu ứng có ý nghĩa lâm sàng. Hạn chế liên quan đến sự khác biệt trong nền tảng kiểm tra, quần thể nghiên cứu và tiêu chuẩn chẩn đoán trong suốt ba thập kỷ tài liệu, có thể ảnh hưởng đến ước lượng kích thước hiệu ứng. Các sáng kiến chuẩn hóa và quy trình đồng bộ hóa là thiết yếu để tinh chỉnh thêm các ngưỡng dấu sinh học và xác minh các ứng cử viên mới. Nghiên cứu trong tương lai nên tích hợp các bảng dấu sinh học đa mô bao gồm dịch não tủy, máu và hình ảnh để tăng cường độ chính xác chẩn đoán và phân loại bệnh.
Kết luận
Phân tích tổng hợp này cung cấp bằng chứng thuyết phục ủng hộ các dấu sinh học cốt lõi trong dịch não tủy T-tau, P-tau và Aβ42 là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán bệnh Alzheimer trong các môi trường lâm sàng và nghiên cứu. NFL trong dịch não tủy và T-tau trong máu nổi lên như các dấu sinh học bổ sung hứa hẹn của quá trình tổn thương tế bào thần kinh. Các dấu sinh học khác như NSE, VLP-1, HFABP và YKL-40 có thể có vai trò phụ trợ nhưng cần được xác minh thêm. Các loài amyloid trong máu hiện tại không cung cấp giá trị chẩn đoán đáng tin cậy. Chấp nhận các dấu sinh học mạnh mẽ này có thể cải thiện việc phát hiện sớm, chẩn đoán phân biệt và lựa chọn bệnh nhân cho các thử nghiệm điều trị, cuối cùng góp phần vào các phương pháp cá nhân hóa trong quản lý bệnh Alzheimer. Nỗ lực đang diễn ra nên tập trung vào chuẩn hóa phương pháp kiểm tra, tích hợp các dấu sinh học dựa trên máu và xác minh theo dõi để chuyển đổi các hiểu biết này thành thực hành thường xuyên một cách hiệu quả.
Hỗ trợ và tiết lộ
Công việc này được hỗ trợ bởi Hội đồng Nghiên cứu Thụy Điển, Hỗ trợ Nhà nước Thụy Điển cho Nghiên cứu Lâm sàng, Hiệp hội Alzheimer, Quỹ Knut và Alice Wallenberg, Quỹ Torsten Söderberg, Quỹ Alzheimer (Thụy Điển), Hội đồng Nghiên cứu châu Âu và Diễn đàn Nghiên cứu Y sinh.
Tham khảo
Olsson B, Lautner R, Andreasson U, Öhrfelt A, Portelius E, Bjerke M, et al. Dấu sinh học trong dịch não tủy và máu cho chẩn đoán bệnh Alzheimer: Phân tích tổng hợp hệ thống và phân tích tổng hợp. Lancet Neurol. 2016 Jun;15(7):673-684. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00070-3. Epub 2016 Apr 8. PMID: 27068280.
