Những điểm nổi bật
– Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mở nhãn, đa trung tâm (N=134), pirfenidone kết hợp với glucocorticoids đã cải thiện DLCO% lên 8,0% ở tuần 24 so với giảm 2,4% khi chỉ dùng corticosteroid (hiệu ứng trung bình tối thiểu 10,4%, khoảng tin cậy 95% 4,3–16,5; p=0,0010).
– Kết hợp này cho thấy hồ sơ sự cố nghiêm trọng tương đương với chỉ dùng corticosteroid; viêm phổi ít gặp hơn trong nhóm pirfenidone (6% so với 12%). Không có tử vong liên quan đến điều trị được báo cáo.
– Kết quả hỗ trợ việc sử dụng liệu pháp chống xơ hóa như một chiến lược hứa hẹn cho tổn thương phổi do xạ trị trung bình nhưng cần xác nhận qua các thử nghiệm giai đoạn 3 và đánh giá trên các trường hợp nặng hơn và dân số đa dạng hơn.
Nền tảng: bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa đáp ứng
Tổn thương phổi do xạ trị (RILI), bao gồm viêm phổi cấp tính do xạ trị và xơ hóa sau đó, vẫn là độc tính quan trọng hạn chế liều lượng của xạ trị ngực. RILI có triệu chứng ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống, có thể yêu cầu nhập viện và có thể gián đoạn hoặc hạn chế việc cung cấp xạ trị điều trị. Quản lý hiện tại của RILI có triệu chứng chủ yếu dựa trên kinh nghiệm và tập trung vào glucocorticoids toàn thân, hỗ trợ oxy và các biện pháp đối chứng; tuy nhiên, ngăn ngừa lâu dài sự tiến triển của xơ hóa là nhu cầu chưa được đáp ứng.
Pirfenidone là một thuốc chống xơ hóa đường uống có tác dụng chống viêm và chống yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGF-β) được cấp phép ở nhiều khu vực cho xơ phổi nguyên phát không rõ nguyên nhân (IPF). Hồ sơ dược lý của nó cho thấy khả năng làm giảm sự tái tạo xơ sau tổn thương phổi. Các thử nghiệm chống xơ hóa trước đây tập trung vào IPF, và bằng chứng về việc sử dụng chúng trong RILI bị giới hạn ở các nghiên cứu nhỏ và loạt bệnh nhân. Thử nghiệm của Hou et al. đã điều tra xem việc thêm pirfenidone vào liệu pháp glucocorticoids tiêu chuẩn có cải thiện chức năng phổi ở bệnh nhân mắc RILI cấp độ 2 hoặc 3 hay không.
Thiết kế nghiên cứu và dân số
Đây là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mở nhãn, đa trung tâm giai đoạn 2 được thực hiện tại mười trung tâm ở Trung Quốc (ClinicalTrials.gov NCT03902509). Tiêu chí đưa vào là người lớn từ 18 đến 75 tuổi, có trạng thái hoạt động Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2 và chẩn đoán RILI cấp độ 2 hoặc 3 theo CTCAE v5.0. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 1:1 bằng bảng ngẫu nhiên do máy tính tạo ra để sử dụng pirfenidone kết hợp với glucocorticoids hoặc chỉ dùng glucocorticoids.
Mức liều pirfenidone bắt đầu từ 200 mg ba lần mỗi ngày trong tuần 1, 300 mg ba lần mỗi ngày trong tuần 2, và 400 mg ba lần mỗi ngày từ tuần 3 đến tuần 24. Cả hai nhóm đều nhận glucocorticoids đường uống tương đương prednisone 40 mg/ngày chia thành nhiều liều trong 2 tuần, sau đó giảm dần 10 mg mỗi 2 tuần trong 6–8 tuần. Điểm cuối chính là sự thay đổi phần trăm dự đoán khả năng khuếch tán carbon monoxide của phổi (DLCO%) từ cơ bản đến tuần 24, được đánh giá trong dân số điều trị theo ý định đã sửa đổi. Độ an toàn được phân tích ở tất cả bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều điều trị thử nghiệm.
Kết quả chính
Từ ngày 29 tháng 11 năm 2021 đến ngày 4 tháng 12 năm 2023, 134 bệnh nhân đã được đăng ký và phân ngẫu nhiên (67 bệnh nhân mỗi nhóm). Dân số nghiên cứu chủ yếu là nam giới (78%) và thời gian theo dõi trung vị là 9,2 tháng (IQR 6,3–16,0).
Điểm cuối chính
Tại tuần 24, nhóm pirfenidone kết hợp với glucocorticoids đã thể hiện sự cải thiện 8,0% DLCO% từ cơ bản, trong khi nhóm chỉ dùng glucocorticoids có sự giảm 2,4%. Hiệu ứng trung bình tối thiểu là 10,4% (khoảng tin cậy 95% 4,3–16,5; p=0,0010), cho thấy lợi ích thống kê và có thể lâm sàng đáng kể về khả năng chuyển đổi khí khi thêm pirfenidone vào liệu pháp steroid tiêu chuẩn.
Điểm cuối phụ và độ an toàn
Hồ sơ độ an toàn giữa các nhóm nói chung là tương đương. Sự cố bất lợi phổ biến nhất cấp ≥3 bao gồm viêm phổi (4/67 [6%] trong nhóm pirfenidone so với 8/67 [12%] trong nhóm đối chứng) và phát ban (2/67 [3%] trong nhóm pirfenidone so với không có trong nhóm đối chứng). Sự cố nghiêm trọng xảy ra ở 12 (18%) bệnh nhân nhận pirfenidone và 11 (16%) bệnh nhân trong nhóm đối chứng. Quan trọng là không có tử vong liên quan đến điều trị. Dữ liệu này cho thấy độc tính có thể quản lý cho chiến lược kết hợp trong dân số này, mặc dù cần phải tiếp tục giám sát cẩn thận tình trạng nhiễm trùng do sử dụng glucocorticoids đồng thời.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Hou và các cộng sự cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên đa trung tâm đầu tiên cho thấy một tác nhân chống xơ hóa có thể cải thiện sự chuyển đổi khí phổi ở bệnh nhân mắc RILI có triệu chứng trung bình khi kết hợp với liệu pháp glucocorticoids tiêu chuẩn. Sự cải thiện DLCO% tại tuần 24 gợi ý việc giảm tổn thương mô phổi và/hoặc sự tiến triển của xơ hóa, một kết quả lâm sàng liên quan vì DLCO tương quan với triệu chứng, khả năng vận động và tiên lượng dài hạn trong nhiều bệnh phổi.
Nếu được xác nhận trong các thử nghiệm giai đoạn 3 lớn hơn, có kiểm soát giả dược, việc thêm pirfenidone vào quản lý sớm của RILI cấp độ 2–3 có thể biến đổi chăm sóc bằng cách giảm tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của xơ hóa phổi kéo dài, cải thiện chức năng hô hấp và có thể cho phép các phác đồ xạ trị ngực táo bạo hơn bằng cách giảm độc tính phổi muộn. Tuy nhiên, có một số lưu ý quan trọng khi diễn giải kết quả này.
Lợi thế của nghiên cứu
– Thiết kế ngẫu nhiên đa trung tâm tăng tính hợp lệ nội bộ và giảm thiên lệch của trung tâm đơn lẻ.
– Điểm cuối sinh lý khách quan (DLCO%) liên quan đến chức năng và tiên lượng của bệnh nhân.
– Việc phối hợp sử dụng liều glucocorticoids tiêu chuẩn phản ánh thực hành thực tế.
Hạn chế và cân nhắc
– Thiết kế mở nhãn: kiến thức về phân nhóm điều trị có thể ảnh hưởng đến chăm sóc phụ trợ và hành vi của bệnh nhân và có thể gây thiên lệch cho các kết quả chủ quan; tuy nhiên, DLCO% là một chỉ số sinh lý khách quan ít dễ bị thiên lệch như vậy.
– Mẫu thử nghiệm giai đoạn 2 và thời gian theo dõi giới hạn suy luận về các kết quả dài hạn như sự tiến triển xơ hóa mãn tính, nhập viện do hô hấp, hoặc tiên lượng sống.
– Thử nghiệm tuyển chọn bệnh nhân mắc RILI cấp độ 2–3; hiệu quả và độ an toàn ở RILI cấp độ 4 (đe dọa tính mạng) hoặc ở các dân số có nhân khẩu học, kỹ thuật xạ trị, hoặc bệnh lý đồng mắc khác chưa được thử nghiệm.
– Sử dụng glucocorticoids đồng thời trong cả hai nhóm phức tạp hóa việc xác định rủi ro nhiễm trùng; tỷ lệ viêm phổi được quan sát cao hơn ở nhóm đối chứng nhưng sự khác biệt này nhỏ và có thể do ngẫu nhiên, sự khác biệt cơ bản, hoặc các yếu tố quản lý.
– Dân số nghiên cứu được tuyển chọn ở Trung Quốc và chủ yếu là nam giới; tính hợp lệ ngoại vi đến các nhóm dân tộc khác và môi trường lâm sàng rộng rãi hơn cần được xác nhận.
Khả năng sinh học và cơ chế
Pirfenidone có nhiều cơ chế tiềm năng liên quan đến RILI, bao gồm ức chế tín hiệu TGF-β, ức chế sự phân chia của sợi collagen và tác dụng chống viêm có thể giảm các chuỗi cytokine xơ hóa do tổn thương do xạ trị. Can thiệp sớm trong giai đoạn viêm bán cấp của RILI có thể giảm sự chuyển đổi sang xơ hóa không thể đảo ngược. Các tác động cơ chế này được quan sát trong IPF cung cấp lý do để thử nghiệm dịch chuyển trong RILI, và thử nghiệm hiện tại cung cấp bằng chứng lâm sàng hỗ trợ.
Cách thức phù hợp với chăm sóc hiện tại và hướng dẫn
Hướng dẫn và thực hành hiện tại cho RILI có triệu chứng tập trung vào glucocorticoids toàn thân và chăm sóc hỗ trợ; không có liệu pháp chống xơ hóa nào được thiết lập đặc biệt cho RILI. Ngược lại, pirfenidone và nintedanib đã có vai trò được thiết lập trong IPF, được hỗ trợ bởi các thử nghiệm ngẫu nhiên và hướng dẫn thực hành lâm sàng. Thử nghiệm của Hou et al. đề xuất rằng một tác nhân đã được chứng minh trong IPF có thể được tái sử dụng để giải quyết RILI, nhưng việc tích hợp hướng dẫn sẽ yêu cầu bằng chứng xác nhận từ các thử nghiệm lớn hơn, lý tưởng là các thử nghiệm mù đôi với thời gian theo dõi kéo dài và các điểm cuối tập trung vào bệnh nhân như điểm số khó thở, khả năng chịu đựng vận động, tỷ lệ bùng phát hoặc nhập viện, và chất lượng cuộc sống.
Bước tiếp theo và ưu tiên nghiên cứu
– Thực hiện một thử nghiệm giai đoạn 3 lớn hơn, mù đôi, có kiểm soát giả dược đánh giá pirfenidone (hoặc các tác nhân chống xơ hóa khác) trong RILI với thời gian theo dõi dài hơn (12–24 tháng), phân tầng theo các yếu tố tiên lượng quan trọng (liều xạ, liệu pháp hệ thống đồng thời, chức năng phổi cơ bản).
– Đánh giá các điểm cuối tập trung vào bệnh nhân (khó thở, khoảng cách đi bộ 6 phút, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe) và các điểm cuối lâm sàng cứng (nhập viện, phụ thuộc oxy, tiên lượng sống).
– Thời điểm và thời gian: liệu việc khởi đầu chống xơ hóa ở các giai đoạn khác nhau (ngay sau xạ trị hoặc khi xuất hiện triệu chứng) hoặc thời gian điều trị thay đổi có thay đổi kết quả hay không.
– Đánh giá tương tác tiềm năng với các liệu pháp ung thư hiện đại (ví dụ, chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch), vì điều trị đồng thời có thể thay đổi cả tần suất RILI và phản ứng với các tác nhân chống xơ hóa.
– Khám phá các dấu hiệu sinh học và hình ảnh (CT radiomics, dấu hiệu xơ hóa huyết thanh) để dự đoán những bệnh nhân nào có lợi ích lớn nhất và theo dõi phản ứng.
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm giai đoạn 2 của Hou et al. cho thấy rằng việc thêm pirfenidone vào liệu pháp glucocorticoids tiêu chuẩn cải thiện DLCO% ở tuần 24 so với chỉ dùng glucocorticoids ở bệnh nhân mắc RILI cấp độ 2–3, với hồ sơ độ an toàn chấp nhận được. Kết quả này hỗ trợ khái niệm có khả năng sinh học là liệu pháp chống xơ hóa có thể thay đổi quá trình của RILI. Cần xác nhận trong các thử nghiệm lớn hơn, mù và dài hơn trước khi áp dụng thường quy, nhưng kết quả đánh dấu một bước quan trọng hướng tới các chiến lược chống xơ hóa mục tiêu để giảm gánh nặng của xơ phổi sau xạ trị.
Quỹ và đăng ký thử nghiệm
Quỹ: Dự án Khoa học và Công nghệ Quy mô Lớn về Bệnh mạn tính không lây, Chương trình Nghiên cứu và Phát triển Chìa khóa Quốc gia Trung Quốc, Quỹ Khoa học Tự nhiên Quốc gia Trung Quốc, và Chương trình Nghiên cứu Đổi mới Ung thư Đại học Y Khoa Sun Yat-sen.
Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov NCT03902509.
Tham khảo
1. Hou Z, Dong B, Yao Q, et al. Pirfenidone for grade 2 and grade 3 radiation-induced lung injury: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Nov 6:S1470-2045(25)00515-7. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00515-7. PMID: 41207313.
2. Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(2):e3–e19.
3. Marks LB, Bentzen SM, Deasy JO, et al. Radiation-induced lung injury: dose–volume effects and strategies for prevention. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76(3 Suppl):S53–S59.
Hình thu nhỏ AI
“Một bác sĩ đang xem xét kế hoạch xạ trị ngực trên máy tính bảng, có lớp phủ bán trong suốt của phổi hiển thị các vùng xơ hóa và viêm, một chai thuốc nhỏ ghi ‘Pirfenidone’, màu sắc lâm sàng mát mẻ, bối cảnh văn phòng bệnh viện thực tế, tập trung mạnh vào phổi và màn hình máy tính bảng, ánh sáng cân bằng.”
