Những điểm nổi bật
– Trong thử nghiệm ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 3 PACT-21 CASSANDRA, PAXG (cisplatin, nab-paclitaxel, capecitabine, gemcitabine) đã kéo dài thời gian sống còn không có sự kiện (EFS) trung bình lên 16,0 tháng so với 10,2 tháng với mFOLFIRINOX (HR 0,63; KTC 95% 0,47–0,84; p=0,0018).
– Sự cố bất lợi cấp độ 3 hoặc cao hơn phổ biến ở cả hai nhóm (66% PAXG so với 61% mFOLFIRINOX); một trường hợp tử vong liên quan đến điều trị đã xảy ra. Tất cả 260 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa đều nhận ít nhất một chu kỳ điều trị.
– Các nhà nghiên cứu kết luận rằng PAXG tiền phẫu thuật có thể được xem xét là lựa chọn tiêu chuẩn cho ung thư ống tụy tuỵ (PDAC) có thể cắt và cận biên, chờ đợi dữ liệu sống còn tổng thể và theo dõi lâu dài hơn.
Nền tảng và gánh nặng bệnh tật
Ung thư ống tụy tuỵ (PDAC) vẫn là một trong những khối u rắn gây chết người nhất. Ngay cả ở những bệnh nhân có bệnh có thể cắt hoặc cận biên, tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật vẫn cao và sự sống còn dài hạn bị hạn chế. Các liệu pháp hệ thống trước và sau phẫu thuật nhằm điều trị bệnh di căn vi mô, cải thiện tỷ lệ cắt bỏ không có vi khuẩn (R0) và kéo dài sự sống còn không có bệnh và tổng thể.
Liệu pháp phụ trợ mFOLFIRINOX đã thiết lập lợi ích sống còn tổng thể so với gemcitabine trong thử nghiệm PRODIGE-24 và đã được áp dụng rộng rãi ở những bệnh nhân phù hợp có tình trạng sức khỏe tốt. Các chiến lược tiền phẫu thuật trong PDAC có thể cắt hoặc cận biên đã thu hút sự chú ý để lựa chọn bệnh nhân, kiểm soát hệ thống sớm và tăng tỷ lệ cắt bỏ R0 (ví dụ, PREOPANC và các thử nghiệm khác). Liệu các phác đồ khác ngoài mFOLFIRINOX có cung cấp kết quả tiền phẫu thuật tốt hơn hay không vẫn là câu hỏi mở.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm PACT-21 CASSANDRA là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 3 2 × 2 factorial được thực hiện tại 17 trung tâm học thuật ở Ý. Bệnh nhân đủ điều kiện từ 18-75 tuổi có PDAC có thể cắt hoặc cận biên được xác nhận bằng phương pháp bệnh lý (giai đoạn lâm sàng I–III).
Ngẫu nhiên ban đầu là 1:1 cho một trong hai phác đồ hóa trị liệu tiền phẫu thuật trong bốn tháng:
- PAXG: liều tổng cộng hàng ngày của capecitabine 1250 mg/m2 (625 mg/m2 hai lần mỗi ngày) kết hợp với cisplatin tĩnh mạch 30 mg/m2, nab-paclitaxel 150 mg/m2, và gemcitabine 800 mg/m2 mỗi 14 ngày;
- mFOLFIRINOX: fluorouracil tĩnh mạch 2400 mg/m2 (drip liên tục), leucovorin 400 mg/m2, irinotecan 150 mg/m2, và oxaliplatin 85 mg/m2 mỗi 14 ngày.
Sau bốn tháng đầu tiên, các đối tượng được ngẫu nhiên hóa lần thứ hai (được báo cáo riêng biệt) để nhận thêm 2 tháng hóa trị liệu, được thực hiện trước hoặc sau phẫu thuật. Điểm cuối chính cho lần ngẫu nhiên đầu tiên là sự sống còn không có sự kiện (EFS) trong quần thể điều trị theo ý định. Phân tích an toàn bao gồm tất cả bệnh nhân nhận ít nhất một lần quản lý thuốc.
Kết quả chính
Từ ngày 3 tháng 11 năm 2020 đến ngày 24 tháng 4 năm 2024, 260 bệnh nhân đủ điều kiện đã được ngẫu nhiên hóa: 132 người vào nhóm PAXG và 128 người vào nhóm mFOLFIRINOX. Đặc điểm cơ bản cân đối tốt; độ tuổi trung bình là 65 tuổi (IQR 60–70) và 63 tuổi (IQR 57–69), tương ứng, và phân bố giới tính tương tự.
Điểm cuối chính: sự sống còn không có sự kiện
PAXG đã cải thiện đáng kể thời gian sống còn không có sự kiện trung bình so với mFOLFIRINOX:
– Thời gian sống còn không có sự kiện trung bình: 16,0 tháng (KTC 95% 12,4–19,8) với PAXG so với 10,2 tháng (KTC 95% 8,6–13,5) với mFOLFIRINOX.
– Hệ số nguy cơ cho sự kiện (PAXG so với mFOLFIRINOX): 0,63 (KTC 95% 0,47–0,84); p = 0,0018.
Mức độ giảm nguy cơ tiến triển, không đạt được cắt bỏ, hoặc tử vong trong giai đoạn tiền phẫu thuật có ý nghĩa lâm sàng trong quần thể có ý định chữa khỏi và cho thấy khả năng kiểm soát bệnh sớm hơn với PAXG.
An toàn và khả năng dung nạp
Độc tính đáng kể với cả hai phác đồ, phản ánh cường độ của liệu pháp tiền phẫu thuật và quần thể bệnh nhân. Ít nhất một sự cố bất lợi cấp độ 3 hoặc cao hơn đã xảy ra ở 87 trên 132 bệnh nhân (66%) trong nhóm PAXG và 78 trên 128 bệnh nhân (61%) trong nhóm mFOLFIRINOX. Có một sự cố bất lợi gây tử vong được báo cáo (báo cáo không chỉ rõ nguyên nhân trong bản tóm tắt được cung cấp).
Các yếu tố thực tế cần lưu ý bao gồm nhu cầu chăm sóc hỗ trợ chủ động (chống nôn, hỗ trợ yếu tố tăng trưởng khi cần thiết, bù nước và theo dõi thận cho cisplatin, theo dõi thần kinh do tiếp xúc với cả platina và taxane, và quản lý chặt chẽ các tế bào máu).
Các kết quả khác và dữ liệu quy trình
Bản tóm tắt công bố tập trung vào phân tích EFS của lần ngẫu nhiên đầu tiên và an toàn. Chi tiết về các điểm cuối phụ quan trọng cho việc dịch—như tỷ lệ cắt bỏ R0, đáp ứng bệnh lý, tai biến và tử vong sau phẫu thuật, thời gian đến phẫu thuật, số lượng bệnh nhân hoàn thành phẫu thuật, và các biện pháp chất lượng cuộc sống—không được bao gồm trong bản trích xuất được cung cấp và sẽ quan trọng để đánh giá khi có kết quả đầy đủ. Theo dõi sống còn tổng thể đang tiếp tục.
Bình luận chuyên gia và diễn giải bối cảnh
Dữ liệu ngẫu nhiên giai đoạn 3 này đáng chú ý vì chúng trực tiếp so sánh hai phác đồ tiền phẫu thuật đa tác nhân, cường độ cao trong quần thể PDAC tiền phẫu thuật. Điểm mạnh bao gồm tuyển chọn đa trung tâm, ngẫu nhiên hóa với phân tầng theo trung tâm và CA19-9, phân tích theo ý định điều trị, đạt được điểm cuối chính dựa trên sự kiện, và hoàn thành tuyển chọn.
Nên cân nhắc một số lưu ý khi diễn giải. Thứ nhất, thử nghiệm mở nhãn, điều này phổ biến trong so sánh hóa trị liệu nhưng có thể gây ra thiên lệch trong quản lý sau điều trị. Thứ hai, EFS là điểm cuối quan trọng gần nhưng không đồng nghĩa với sống còn tổng thể; kết quả sống còn tổng thể (OS) đang được chờ đợi. Thứ ba, độc tính cao ở cả hai nhóm—việc chuyển đổi khả năng dung nạp thử nghiệm vào thực hành thực tế (đặc biệt là bên ngoài các trung tâm học thuật hoặc ở bệnh nhân lớn tuổi hơn 75 tuổi) có thể gặp khó khăn.
Tính hợp lý sinh học: PAXG kết hợp một tác nhân platina (cisplatin), một taxane (nab-paclitaxel), gemcitabine (một khung xương được sử dụng trong PDAC), và capecitabine, một tiền dược fluoropyrimidine. Sự kết hợp này tạo ra áp lực độc tế bào đa cơ chế có thể tăng khả năng kiểm soát hệ thống sớm và thu nhỏ khối u, giải thích cho EFS cao hơn. mFOLFIRINOX là một phác đồ đa tác nhân mạnh mẽ (fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin) và đã được thiết lập trong liệu pháp phụ trợ bởi PRODIGE-24 (Conroy et al., NEJM 2018). Việc EFS cao hơn có chuyển thành lợi thế sống còn tổng thể hay không phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm tử vong sau phẫu thuật, lựa chọn liệu pháp phụ trợ, và mô hình tái phát.
Hạn chế và câu hỏi còn tồn tại
- Dữ liệu sống còn tổng thể chưa chín muồi; OS sẽ xác định xem lợi ích EFS có chuyển thành lợi ích sống còn hay không.
- Cần phải có kết quả phẫu thuật chi tiết (tỷ lệ cắt bỏ, trạng thái vi khuẩn R0, tai biến sau phẫu thuật) và kết quả do bệnh nhân báo cáo để đánh giá lợi ích lâm sàng ròng.
- Quần thể thử nghiệm bị giới hạn ở độ tuổi ≤75 và được thực hiện tại 17 trung tâm học thuật Ý; tính tổng quát đối với bệnh nhân lớn tuổi hơn và các cài đặt không học thuật cần được xác nhận.
- Thiết kế mở nhãn và thiếu đánh giá hình ảnh/răng hàm mặt trung tâm trong bản tóm tắt được cung cấp có thể gây ra sự thay đổi trong đánh giá.
- Chọn lọc bệnh nhân dựa trên dấu hiệu sinh học (ví dụ, thiếu đồng hợp tử, trạng thái BRCA, động lực học CA19-9 ban đầu) không được báo cáo ở đây và có thể xác định các nhóm phụ có lợi nhất.
Ý nghĩa lâm sàng và tích hợp thực hành
Nếu các dữ liệu OS và kết quả phẫu thuật sau đó xác nhận các kết quả EFS, PAXG có thể được áp dụng như một lựa chọn tiền phẫu thuật tiêu chuẩn cho bệnh nhân phù hợp có PDAC có thể cắt hoặc cận biên. Hiện tại, các bác sĩ nên cân nhắc lợi thế tiềm năng về EFS đối với các hồ sơ độc tính, kinh nghiệm của trung tâm trong việc cung cấp hóa trị liệu phức tạp đa tác nhân, và sở thích của bệnh nhân.
Các khuyến nghị thực tế trong khi chờ dữ liệu đầy đủ:
- Thảo luận cả hai phác đồ trong hội đồng đa ngành, bao gồm các bác sĩ phẫu thuật, bác sĩ ung thư học, bác sĩ xạ trị, và các nhóm chăm sóc hỗ trợ.
- LỌc bệnh nhân cẩn thận để phát hiện bệnh lý kèm theo (chức năng thận cho cisplatin, nguy cơ thần kinh, tình trạng sức khỏe) và cung cấp các biện pháp chăm sóc hỗ trợ tích cực để duy trì cường độ liều khi có thể.
- Ghi danh bệnh nhân đủ điều kiện vào các thử nghiệm hoặc đăng ký đang diễn ra để thu thập dữ liệu thực tế và dấu hiệu sinh học.
Ưu tiên nghiên cứu
Các bước tiếp theo quan trọng bao gồm hoàn thành phân tích OS, báo cáo kết quả phẫu thuật và bệnh lý, và dữ liệu chất lượng cuộc sống. Các nghiên cứu dấu hiệu sinh học triển vọng (trạng thái BRCA/HRD, động lực học DNA khối u tuần hoàn, và động lực học CA19-9) có thể tinh chỉnh lựa chọn cho PAXG so với mFOLFIRINOX. Hiệu quả so sánh ở những người lớn tuổi hoặc yếu hơn, và kết hợp với xạ trị hoặc các tác nhân nhắm mục tiêu/miễn dịch mới, là hướng nghiên cứu hợp lý trong tương lai.
Kết luận
Phân tích ngẫu nhiên đầu tiên của PACT-21 CASSANDRA chứng minh sự cải thiện có ý nghĩa thống kê và lâm sàng về sự sống còn không có sự kiện với PAXG tiền phẫu thuật so với mFOLFIRINOX ở PDAC có thể cắt và cận biên. Độc tính đáng kể nhưng tương đương giữa các nhóm. Chờ đợi dữ liệu sống còn tổng thể, kết quả phẫu thuật, và kết quả do bệnh nhân báo cáo, PAXG tiền phẫu thuật là một lựa chọn tiền phẫu thuật hứa hẹn và có thể phục vụ như một phác đồ so sánh phù hợp trong các thử nghiệm trong tương lai.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu được tài trợ bởi MyEverest và Codice Viola. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov NCT04793932; EudraCT 2020-003080-26 và 2024-519031-42-00.
Tài liệu tham khảo được chọn
1. Reni M, Macchini M, Orsi G, et al. Preoperative mFOLFIRINOX versus PAXG for stage I–III resectable and borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PACT-21 CASSANDRA): results of the first randomisation analysis of a randomized, open-label, 2 × 2 factorial phase 3 trial. Lancet. 2025 Nov 20: S0140-6736(25)01685-X. doi:10.1016/S0140-6736(25)01685-X. PMID: 41275879.
2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer. N Engl J Med. 2018;379:2395–2406. (PRODIGE-24/CCTG PA.6)
3. van Tienhoven G, Versteijne E, Suker M, et al. Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC): long-term results of a randomized, controlled, multicentre trial. Lancet Oncol. 2020;21:1090–1101.
