Sự phân biệt sinh học: Tại sao giới tính quan trọng trong giai đoạn tiền lâm sàng của bệnh Alzheimer
Quan sát dịch tễ học rằng phụ nữ bị ảnh hưởng bởi bệnh Alzheimer (AD) không đồng đều đã lâu là chủ đề của cuộc điều tra sâu rộng. Mặc dù tuổi thọ kéo dài ở phụ nữ từng được coi là động lực chính, bằng chứng mới xuất hiện cho thấy các con đường sinh học cụ thể theo giới tính ảnh hưởng đáng kể đến sự tiến triển của bệnh lý AD. Một nghiên cứu then chốt vừa được công bố trên JAMA Neurology (2026) bởi Coughlan et al. cung cấp những hiểu biết quan trọng về hiện tượng này, chứng minh rằng mối quan hệ giữa amyloid-β (Aβ) và tau—hai protein đặc trưng của AD—cơ bản khác nhau ở phụ nữ so với nam giới. Hiểu rõ những sự khác biệt này không chỉ là một bài tập học thuật; mà còn là một nhu cầu lâm sàng để cải thiện độ chính xác của chẩn đoán và hiệu quả của các liệu pháp chống amyloid và chống tau mới.
Lý do và phương pháp nghiên cứu
Mục tiêu chính của nghiên cứu là điều tra xem giới tính và Aβ tích tụ có cùng dự đoán mức độ p-tau217 trong huyết tương (một dấu ấn sinh học nhạy cảm cao cho AD sớm) hay không. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu điều tra xem các mức độ p-tau217 này có phải là một dự đoán mạnh mẽ hơn về sự tích tụ tau (được đo bằng tomography phát xạ positron [PET]) và suy giảm nhận thức sau đó ở phụ nữ so với nam giới hay không. Điều này đặc biệt liên quan khi p-tau217 ngày càng được áp dụng trong lâm sàng như một công cụ sàng lọc chính cho bệnh lý AD.
Các nhà nghiên cứu đã tiến hành một phân tích dọc thời gian mạnh mẽ sử dụng dữ liệu thu thập từ tháng 9 năm 2024 đến tháng 10 năm 2025 từ năm nhóm quan sát và thử nghiệm lâm sàng lớn: Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s Disease/Longitudinal Evaluation of Amyloid Risk and Neurodegeneration (A4/LEARN) cohort, Harvard Aging Brain Study (HABS), Wisconsin Registry of Alzheimer’s Prevention (WRAP), Presymptomatic Evaluation of Experimental or Novel Treatments for Alzheimer’s Disease (PREVENT-AD), và Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).
Nghiên cứu bao gồm tổng cộng 1.292 người tham gia (63,6% là phụ nữ) với độ tuổi trung bình là 70,6 tuổi. Tất cả người tham gia đều không có suy giảm nhận thức tại thời điểm cơ bản và đã trải qua nhiều đánh giá thông qua hình ảnh hóa tau PET và các xét nghiệm p-tau217 trong huyết tương. Hiệu suất nhận thức được theo dõi bằng Chỉ số Tổng hợp Nhận thức Tiền lâm sàng Alzheimer (PACC) trong khoảng thời gian theo dõi trung bình là 4,6 năm, trong khi thời gian theo dõi trung bình cho các đánh giá tau PET là 3,6 năm.
Kết quả chính: Tác động tương tác của giới tính và amyloid đối với P-Tau217
Phân tích cho thấy có một tương tác giới tính-bằng chứng amyloid đáng kể về việc tiết p-tau. Ở mức độ Aβ tích tụ cao hơn (được đo bằng Centiloids), phụ nữ có mức độ p-tau217 trong huyết tương cơ bản cao hơn đáng kể so với nam giới cùng độ tuổi (β, -0,21 [95% CI, -0,37 đến -0,05], P = .009). Tác động tương tác cao nhất được quan sát trong nhóm A4/LEARN. Điều này cho thấy rằng với một mức độ gánh nặng amyloid mảng nhất định, não của phụ nữ có khả năng kích hoạt quá trình phosphoryl hóa và tiết tau vào máu nhiều hơn, đánh dấu một phản ứng bệnh lý sớm và hung hãn hơn.
Tương tác PET tau cắt ngang và dọc thời gian
Nghiên cứu tiếp tục điều tra cách các mức độ p-tau217 trong huyết tương tương quan với việc tích tụ thực sự của các tangles tau không tan trong não. Kết quả cho thấy các mức độ p-tau217 có liên quan mạnh mẽ hơn với tín hiệu PET tau ở phụ nữ trong nhiều vùng não:
1. Tương tác cắt ngang: Tại thời điểm cơ bản, các tương tác giới tính × p-tau217 đáng kể được xác định trong nhiều nhóm, bao gồm HABS, A4/LEARN, WRAP, và PREVENT-AD. Trong các vùng này, phụ nữ có mức độ tích tụ tau PET cao hơn nam giới ở mức độ p-tau217 tương đương.
2. Tương tác dọc thời gian: Tốc độ tích tụ tau theo thời gian nhanh hơn đáng kể ở phụ nữ ở mức độ p-tau217 cao hơn trong tất cả năm nhóm. Cụ thể, các tương tác dọc thời gian đáng kể cho 4 vùng trong A4/LEARN, 5 vùng trong cả ADNI và WRAP, và 2 vùng trong HABS và PREVENT-AD. Những kết quả này cho thấy rằng một khi quá trình tiết tau bắt đầu, sự lan truyền của các tangles tau qua não diễn ra nhanh hơn ở phụ nữ.
Tác động đến suy giảm nhận thức
Các nhà nghiên cứu cũng điều tra các hậu quả chức năng của những sự khác biệt bệnh lý này. Sử dụng điểm PACC, phân tích thứ cấp cho thấy phụ nữ có mức độ p-tau217 cơ bản cao hơn trải qua tốc độ suy giảm nhận thức nhanh hơn đáng kể so với nam giới. Sự tương tác này đặc biệt rõ ràng trong các nhóm WRAP và ADNI. Dữ liệu cho thấy rằng đệm sinh lý hoặc dự trữ nhận thức có thể bảo vệ cá nhân có bệnh lý sớm bị vượt qua nhanh hơn ở phụ nữ do sự tích tụ nhanh chóng của các tangles tau, điều này liên quan chặt chẽ hơn đến cái chết của tế bào thần kinh so với các mảng amyloid.
Những hiểu biết về cơ chế và tính hợp lý sinh học
Các kết quả này bổ sung vào một lượng bằng chứng đang tăng lên cho thấy phụ nữ có đáp ứng tau khác biệt đối với Aβ, có thể xuất hiện tại điểm tiết p-tau. Nhiều cơ chế sinh học có thể làm nền tảng cho sự phân biệt này:
1. Ảnh hưởng nội tiết: Sự chuyển đổi qua mãn kinh liên quan đến sự suy giảm nhanh chóng của 17β-estradiol, có tính chất bảo vệ thần kinh. Estrogen được biết đến là điều chỉnh phosphoryl hóa tau và hỗ trợ việc loại bỏ các agregat protein. Sự mất mát của nó có thể để lại não dễ bị tổn thương hơn trước bệnh lý tau do amyloid gây ra.
2. Yếu tố di truyền: Gen MAPT và các gen điều hòa khác có thể chịu sự điều hòa epigenetic cụ thể theo giới tính. Ngoài ra, các gen trên nhiễm sắc thể X thoát khỏi bất hoạt có thể đóng góp vào gánh nặng protein cao hơn được quan sát ở phụ nữ.
3. Miễn dịch bẩm sinh: Sự khác biệt giới tính trong hoạt hóa microglia và viêm thần kinh có thể đóng vai trò. Nếu microglia nữ phản ứng tích cực hơn với các mảng amyloid, chúng có thể vô tình giúp tạo hạt giống và lan truyền bệnh lý tau qua không gian ngoại tế bào.
Tác động lâm sàng đối với chẩn đoán và điều trị
Những kết quả này có ý nghĩa ngay lập tức đối với việc quản lý bệnh Alzheimer tiền lâm sàng:
1. Làm rõ ngưỡng dấu ấn sinh học: Cộng đồng lâm sàng có thể cần cân nhắc các ngưỡng cụ thể theo giới tính cho p-tau217. Một giá trị chỉ ra nguy cơ trung bình ở nam giới có thể chỉ ra nguy cơ cao của sự tiến triển nhanh chóng ở phụ nữ.
2. Chính xác trong các thử nghiệm lâm sàng: Tuyển dụng và phân loại trong các thử nghiệm lâm sàng cho các liệu pháp chống tau nên xem xét những sự khác biệt giới tính. Phụ nữ có thể có một khoảng thời gian hẹp hơn để can thiệp trước khi bệnh lý tau trở nên phổ biến.
3. Tư vấn cho bệnh nhân: Các bác sĩ có thể sử dụng dữ liệu này để cung cấp các đánh giá rủi ro cá nhân hóa hơn cho bệnh nhân có dương tính amyloid trong giai đoạn tiền lâm sàng.
Kết luận
Nghiên cứu của Coughlan et al. cung cấp một giải thích sinh học thuyết phục cho sự khác biệt giới tính được quan sát trong bệnh Alzheimer. Bằng cách chứng minh rằng phụ nữ có mức độ p-tau217 cao hơn và sự tích tụ tau PET nhanh hơn khi đáp ứng với amyloid-β, nghiên cứu này chuyển trọng tâm từ tuổi thọ đơn giản sang các quỹ đạo bệnh lý cụ thể theo giới tính. Giải quyết những sự khác biệt sinh học này là thiết yếu cho việc phát triển các chiến lược y học chính xác có thể hiệu quả làm chậm sự tiến triển của bệnh Alzheimer ở cả nam và nữ.
Hỗ trợ tài chính và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Viện Quốc gia về Sức khỏe, Hiệp hội Alzheimer và các tổ chức từ thiện khác nhau. Dữ liệu được sử dụng từ Nghiên cứu A4 (NCT02008357) và Sáng kiến Hình ảnh Não Alzheimer (ADNI; NCT00106639).
Tham khảo
Coughlan GT, Ourry V, Townsend D, et al. Sự khác biệt giới tính trong P-Tau217, Sự tích tụ tau và Suy giảm nhận thức. JAMA Neurol. 2026 Feb 16:e255670. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.5670.
