Điểm nổi bật
– Olezarsen, một oligonucleotide đối nghĩa nhắm vào mRNA apolipoprotein C-III (apoC-III), đã tạo ra sự giảm triglyceride lớn và có ý nghĩa lâm sàng sau 6 tháng so với nhóm đối chứng trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi (CORE-TIMI 72a và CORE2-TIMI 72b).
– Liệu pháp này liên quan đến tỷ lệ mắc viêm tụy cấp thấp hơn đáng kể (tỷ lệ trung bình 0.15; khoảng tin cậy 95%, 0.05–0.40; P<0.001).
– Các tín hiệu an toàn bao gồm tăng men gan phụ thuộc vào liều lượng, giảm tiểu cầu (đếm tiểu cầu <100,000/µL) với liều 80 mg, và tăng phân số mỡ gan.
Nền tảng
Tăng triglyceride nặng là một vấn đề lâm sàng quan trọng vì nồng độ triglyceride (TG) rất cao làm tăng đáng kể nguy cơ viêm tụy cấp và góp phần vào gánh nặng lipid gây động mạch vữa xơ thông qua lipoprotein giàu triglyceride và cholesterol remnant. Các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân có triglyceride rất cao bao gồm các biện pháp lối sống, can thiệp chế độ ăn, fibrates, axit béo omega-3 liều cao, và quản lý nguyên nhân thứ phát. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân vẫn có nguy cơ cao tái phát viêm tụy hoặc có tăng triglyceride nặng kéo dài bất chấp các liệu pháp hiện có, tạo ra nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các chất điều trị có mục tiêu.
Apolipoprotein C-III (apoC-III) là một protein gan ức chế lipoprotein lipase và hấp thu gan của lipoprotein giàu triglyceride, do đó làm tăng nồng độ triglyceride trong huyết tương. Các liệu pháp oligonucleotide đối nghĩa (ASO) giảm biểu hiện apoC-III đã được phát triển để giảm triglyceride và có thể giảm nguy cơ viêm tụy. Olezarsen là một ASO kết hợp N-acetylgalactosamine (GalNAc) nhắm vào mRNA apoC-III, được tối ưu hóa để vận chuyển vào gan, cho phép tiêm dưới da hàng tháng.
Thiết kế nghiên cứu
Chương trình CORE-TIMI 72a và CORE2-TIMI 72b bao gồm hai thử nghiệm song song, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn của olezarsen ở bệnh nhân tăng triglyceride nặng. Các yếu tố thiết kế chính bao gồm:
- Dân số: Bệnh nhân tăng triglyceride nặng tham gia trong hai thử nghiệm (617 người trong CORE-TIMI 72a; 444 người trong CORE2-TIMI 72b) với tổng dân số phân tích chính là 1,061 người.
- Các can thiệp và phân ngẫu nhiên: Phân ngẫu nhiên 1:1:1 để tiêm dưới da olezarsen 50 mg, olezarsen 80 mg, hoặc giả dược hàng tháng trong 12 tháng.
- Điểm cuối chính: Phần trăm thay đổi từ cơ bản về mức triglyceride sau 6 tháng; báo cáo là so với giả dược (hiệu ứng giữa mỗi nhóm liều olezarsen và giả dược).
- Điểm cuối lipid thứ cấp: Phần trăm thay đổi sau 12 tháng về triglyceride và phần trăm thay đổi sau 6 và 12 tháng về apoC-III, cholesterol remnant, và cholesterol không phải HDL.
- Kết quả an toàn lâm sàng đặc biệt quan tâm: Tỷ lệ mắc viêm tụy cấp được đánh giá trên cả hai thử nghiệm.
Thử nghiệm được tài trợ bởi Ionis Pharmaceuticals (nhà phát triển olezarsen). Số đăng ký thử nghiệm đầy đủ: NCT05079919 và NCT05552326.
Kết quả chính
Hiệu quả chính — triglyceride sau 6 tháng:
Trong CORE-TIMI 72a (n=617), sự thay đổi trung bình theo phương pháp bình phương tối thiểu từ cơ bản về mức triglyceride sau 6 tháng so với giả dược là:
- -62.9 điểm phần trăm với olezarsen 50 mg (so với giả dược).
- -72.2 điểm phần trăm với olezarsen 80 mg (so với giả dược).
Trong CORE2-TIMI 72b (n=444), sự thay đổi trung bình theo phương pháp bình phương tối thiểu sau 6 tháng so với giả dược là:
- -49.2 điểm phần trăm với olezarsen 50 mg (so với giả dược).
- -54.5 điểm phần trăm với olezarsen 80 mg (so với giả dược).
Tất cả các so sánh giữa olezarsen và giả dược đều đạt P<0.001.
Kết quả lipid thứ cấp:
- Olezarsen tạo ra sự giảm lớn hơn so với giả dược về apoC-III, cholesterol remnant, và cholesterol không phải HDL sau 6 và 12 tháng (P<0.001 cho tất cả các so sánh).
- Các sự giảm này phụ thuộc vào liều lượng và duy trì trong 12 tháng.
Viêm tụy cấp:
Tổng hợp các sự kiện trên cả hai thử nghiệm, tỷ lệ mắc viêm tụy cấp thấp hơn đáng kể với olezarsen so với giả dược: tỷ lệ trung bình 0.15 (khoảng tin cậy 95%, 0.05 đến 0.40; P<0.001). Điều này đại diện cho sự giảm tương đối mạnh về các sự kiện viêm tụy trong thời gian thử nghiệm, và là một kết quả có ý nghĩa lâm sàng khi xem xét mức độ nghiêm trọng và tử vong liên quan đến viêm tụy.
An toàn và khả năng dung nạp
Tỷ lệ các sự cố bất lợi tổng thể tương tự giữa các nhóm thử nghiệm. Tuy nhiên, một số tín hiệu an toàn cần lưu ý:
- Men gan: Tăng men gan thường gặp hơn với liều 80 mg olezarsen.
- Giảm tiểu cầu: Đếm tiểu cầu <100,000/µL xảy ra thường xuyên hơn với liều 80 mg.
- Mỡ gan: Quan sát thấy tăng phân số mỡ gan phụ thuộc vào liều lượng.
Các kết quả này chỉ ra cần theo dõi phòng thí nghiệm trong quá trình điều trị (bao gồm xét nghiệm chức năng gan và đếm tiểu cầu) và đặt câu hỏi về an toàn gan lâu dài, đặc biệt là ở bệnh nhân có gan nhiễm mỡ nền.
Nhận xét cơ chế
ApoC-III đóng vai trò trung tâm trong chuyển hóa triglyceride bằng cách ức chế lipolysis lipoprotein lipase của lipoprotein giàu triglyceride và làm suy yếu hấp thu gan của các hạt này. Giảm biểu hiện apoC-III bằng ASO như olezarsen tăng tốc độ loại bỏ các hạt triglyceride giàu, giảm triglyceride trong tuần hoàn và giảm cholesterol remnant. Sự giảm cholesterol remnant và cholesterol không phải HDL được quan sát thấy là phù hợp về mặt cơ chế với việc giảm gánh nặng lipoprotein triglyceride giàu trong huyết tương và hỗ trợ tính hợp lý sinh học của việc giảm nguy cơ viêm tụy thông qua việc giảm lipid gây bệnh.
Bình luận và diễn giải chuyên gia
Kết quả của CORE-TIMI 72a và CORE2-TIMI 72b quan trọng vì nhiều lý do. Thứ nhất, chúng chứng minh rằng giảm apoC-III có mục tiêu thông qua một chất đối nghĩa kết hợp GalNAc tạo ra sự giảm triglyceride lớn và có ý nghĩa lâm sàng ở bệnh nhân tăng triglyceride nặng—hiệu ứng này lớn hơn nhiều so với những gì thường thấy với các liệu pháp thông thường. Thứ hai, sự giảm tương đối lớn về các sự kiện viêm tụy cấp được quan sát thấy giải quyết một kết quả lâm sàng quan trọng và cung cấp bằng chứng trực tiếp rằng việc giảm triglyceride đáng kể trong dân số này có thể chuyển thành ít sự kiện viêm tụy hơn trong thời gian 12 tháng.
Tuy nhiên, việc diễn giải cần thận trọng. Thử nghiệm báo cáo các sự giảm tương đối và tỷ lệ tỷ lệ cho viêm tụy nhưng không cung cấp chi tiết về số lượng sự kiện tuyệt đối hoặc theo dõi dài hạn trong bản tóm tắt công bố; các bác sĩ sẽ muốn xem sự giảm rủi ro tuyệt đối, số lượng cần điều trị, và dữ liệu về viêm tụy tái phát cụ thể. Các tín hiệu an toàn—đặc biệt là tăng men gan, giảm tiểu cầu, và tăng mỡ gan—phải được cân nhắc trên cơ sở từng bệnh nhân và có thể ảnh hưởng đến việc lựa chọn liều lượng và chiến lược theo dõi. Sự giảm lớn hơn được quan sát thấy với liều 80 mg đi kèm với nhiều tín hiệu an toàn hơn, cho thấy liều 50 mg có thể mang lại cân bằng có lợi hơn cho nhiều bệnh nhân.
Ý nghĩa lâm sàng
Nếu được phê duyệt, olezarsen có thể được sử dụng như thế nào trong thực hành lâm sàng?
- Bệnh nhân tăng triglyceride nặng có nguy cơ cận kề bị viêm tụy hoặc có viêm tụy tái phát bất chấp điều trị dựa trên hướng dẫn có thể được ưu tiên xem xét liệu pháp nhắm mục tiêu apoC-III.
- Sử dụng nên đi kèm với theo dõi men gan và đếm tiểu cầu cơ bản và định kỳ, và cân nhắc chụp hình gan hoặc đánh giá không xâm lấn nếu tăng mỡ gan là mối lo ngại.
- Các quyết định về liều lượng (50 mg so với 80 mg hàng tháng) sẽ cần cân nhắc giữa hiệu quả giảm triglyceride và các tín hiệu an toàn phụ thuộc vào liều lượng; cho đến khi có thêm dữ liệu dài hạn, liều hiệu quả thấp hơn có thể được ưu tiên về mặt an toàn.
- Chi phí, khả năng tiếp cận, và bảo hiểm thanh toán sẽ ảnh hưởng đến việc sử dụng; hiệu quả so sánh với liệu pháp tối đa thông thường (fibrates, axit béo omega-3 liều cao) và dữ liệu an toàn thực tế sẽ quan trọng.
Hạn chế và các câu hỏi chưa được trả lời
Một số vấn đề vẫn cần được giải quyết:
- An toàn dài hạn vượt quá 12 tháng, bao gồm các kết quả gan và ý nghĩa lâm sàng của tăng phân số mỡ gan, chưa rõ.
- Các kết quả tim mạch chưa được báo cáo; việc giảm apoC-III có giảm các sự kiện xơ vữa động mạch hay không vẫn cần được xác định.
- Cần có số lượng sự kiện viêm tụy tuyệt đối và phân tích theo nhóm (ví dụ, theo mức TG cơ bản, có hay không gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa, hoặc liệu pháp lipid đồng thời) để tinh chỉnh việc lựa chọn bệnh nhân.
- Khả năng áp dụng cho các dân số rộng rãi hơn hoặc đa dạng hơn và cho bệnh nhân có tăng triglyceride di truyền cần được nghiên cứu thêm.
Kết luận
Các thử nghiệm CORE-TIMI 72a và CORE2-TIMI 72b cung cấp bằng chứng kiểu giai đoạn 3 thuyết phục rằng olezarsen giảm đáng kể triglyceride và giảm tỷ lệ mắc viêm tụy cấp ở bệnh nhân tăng triglyceride nặng. Các hiệu ứng này là hợp lý về mặt sinh học và có ý nghĩa lâm sàng. Các tín hiệu an toàn—đặc biệt là ở liều 80 mg—nhấn mạnh nhu cầu lựa chọn bệnh nhân cẩn thận và theo dõi. Đang chờ xem xét quy định, dữ liệu an toàn dài hạn và kết quả tim mạch, và phân tích hiệu quả chi phí, olezarsen có tiềm năng trở thành một lựa chọn điều trị quan trọng cho bệnh nhân có nguy cơ cao bị viêm tụy do triglyceride.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Tài trợ: Ionis Pharmaceuticals.
Identifiers ClinicalTrials.gov: NCT05079919 và NCT05552326.
Tham khảo
Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, Prohaska TA, Kang YM, Moura FA, Zimerman A, Waldman E, Weinland J, Murphy SA, Goodrich EL, Zhang S, Xia S, Li D, Goldberg AC, Goudev A, Badimon L, Kiss RG, Vrablik M, Gaudet D, Moulin P, Stroes ESG, Banach M, Cohen H, Blom D, Charng MJ, Nordestgaard BG, Nicholls SJ, Tsimikas S, Giugliano RP, Sabatine MS; CORE-TIMI 72a và CORE2-TIMI 72b Investigators. Olezarsen trong việc quản lý tăng triglyceride nặng và giảm nguy cơ viêm tụy. N Engl J Med. 2025 Nov 8. doi: 10.1056/NEJMoa2512761. Epub trước khi in. PMID: 41211918.
