Nổi bật
– Trong một nhóm tổng hợp (n=79) từ hai thử nghiệm nivolumab tiền phẫu thuật, ngưỡng hiệu ứng điều trị bệnh lý (pTE) 57% xác định người đáp ứng so với người ít hoặc không đáp ứng.
– Trong số 40 bệnh nhân có ung thư đầu cổ có thể cắt bỏ âm tính với HPV, những người đáp ứng bệnh lý (pTE >57%) có tỷ lệ sống sót không mắc bệnh và sống sót tổng thể trong 3 năm là 100% so với 66,8% và 73,3%, tương ứng, ở những người ít hoặc không đáp ứng.
– Ở bệnh nhân dương tính với HPV, tỷ lệ sống sót không mắc bệnh cao trong 3 năm được quan sát bất kể pTE, nhấn mạnh các nền tảng tiên lượng khác nhau và ý nghĩa của việc sử dụng dấu sinh học theo trạng thái HPV.
Nền tảng: bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa đáp ứng
Ung thư vảy đầu cổ (HNSCC) bao gồm một nhóm đa dạng các khối u phát sinh từ niêm mạc của khoang miệng, họng, hạ họng và thanh quản. Tỷ lệ mắc và kết quả thay đổi đáng kể theo trạng thái vi rút u nhú người (HPV): các ung thư họng dương tính với HPV thường có tiên lượng tốt hơn đáng kể so với bệnh liên quan đến thuốc lá âm tính với HPV [Ang et al., NEJM 2010]. Đối với bệnh nhân có bệnh có thể cắt bỏ, phẫu thuật (thường kèm theo xạ trị hoặc hóa xạ trị phụ trợ dựa trên các yếu tố nguy cơ bệnh lý) vẫn là trụ cột của liệu pháp chữa khỏi.
Làm tắc điểm kiểm tra miễn dịch (ICB) đã trở thành lựa chọn chuẩn trong HNSCC tái phát/đi di căn (nivolumab cải thiện sự sống sót tổng thể trong bệnh không đáp ứng với bạch kim [Ferris et al., NEJM 2016]). Mở rộng ICB vào các giai đoạn bệnh sớm nhằm tăng tỷ lệ chữa khỏi và xác định các dấu sinh học sớm có thể hướng dẫn cường độ liệu pháp phụ trợ. ICB tiền phẫu thuật cho phép đánh giá phản ứng miễn dịch khối u trong quá trình điều trị và hồi phục bệnh lý; việc phản ứng bệnh lý có dự đoán kết quả lâu dài trong HNSCC hay không – và điều này có khác biệt theo trạng thái HPV hay không – vẫn là câu hỏi nghiên cứu đang diễn ra.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Công việc này là phân tích nhóm tổng hợp kết hợp hai thử nghiệm ICB tiền phẫu thuật đa trung tâm (ClinicalTrials.gov NCT03238365 và NCT03854032) tuyển dụng từ tháng 7 năm 2017 đến tháng 1 năm 2022. Bệnh nhân đủ điều kiện có HNSCC có thể cắt bỏ và nhận nivolumab tiền phẫu thuật, trong một số trường hợp kết hợp với các chất điều hòa miễn dịch thử nghiệm khác (tadalafil hoặc ức chế indoleamine 2,3-dioxygenase), sau đó là phẫu thuật cắt bỏ quyết định. Tổng cộng 79 bệnh nhân được bao gồm; 40 (51%) có bệnh âm tính với HPV. Thời gian theo dõi trung bình cho các kết quả sống sót là 36 tháng (khoảng 4-72 tháng).
Phương pháp phân tích chính: hiệu ứng điều trị bệnh lý (pTE) được lượng hóa trên các mẫu cắt bỏ và ngưỡng đáp ứng được xác định bằng phân tích phân chia đệ quy (phương pháp cây quyết định chọn các điểm cắt dự đoán kết quả). Các nhà nghiên cứu so sánh tỷ lệ sống sót không mắc bệnh (DFS) và sống sót tổng thể (OS) trong 3 năm giữa những người đáp ứng bệnh lý (pTE >57%) và ít hoặc không đáp ứng (pTE ≤57%), được phân loại theo trạng thái HPV. Đánh giá sống sót Kaplan-Meier và khoảng tin cậy được báo cáo.
Kết quả chính
Xác định ngưỡng và tỷ lệ người đáp ứng: Phân tích phân chia đệ quy xác định điểm cắt pTE 57% là liên quan mạnh nhất đến sự khác biệt về sống sót trong nhóm. Sử dụng định nghĩa này, những người đáp ứng bệnh lý đại diện cho một nhóm bệnh nhân có sự hồi phục khối u đáng kể sau nivolumab tiền phẫu thuật.
Bệnh âm tính với HPV (n=40)
Kết quả trong 3 năm ở bệnh nhân âm tính với HPV được phân loại là đáp ứng bệnh lý (pTE >57%) rất đáng chú ý:
– Sống sót không mắc bệnh: 100% (không có sự kiện nào được báo cáo trong số những người đáp ứng).
– Sống sót tổng thể: 100%.
So sánh với những người ít hoặc không đáp ứng âm tính với HPV, kết quả kém hơn đáng kể:
– Sống sót không mắc bệnh: 66,8% (KTC 95%, 46,1%-80,6%).
– Sống sót tổng thể: 73,3% (KTC 95%, 53,4%-85,7%).
Những sự khác biệt này chỉ ra mối liên hệ mạnh mẽ giữa phản ứng bệnh lý sâu và kết quả lâu dài thuận lợi ở HNSCC âm tính với HPV được điều trị bằng nivolumab tiền phẫu thuật.
Bệnh dương tính với HPV
Trong bệnh nhân có khối u dương tính với HPV, tỷ lệ sống sót không mắc bệnh trong 3 năm cao bất kể pTE: 90,0% cho người đáp ứng (KTC 95%, 47,3%-98,5%) và 92,4% cho ít hoặc không đáp ứng (KTC 95%, 72,8%-98,1%). Điều này cho thấy sự phân biệt tiên lượng tăng thêm do pTE ít rõ ràng hơn trong bệnh dương tính với HPV, nơi kết quả cơ bản đã thuận lợi.
Giải thích về an toàn và các kết quả phụ
Phân tích tổng hợp chủ yếu giải quyết mối liên quan giữa phản ứng bệnh lý và sống sót và không trình bày chi tiết các kết quả an toàn tổng hợp trong bản tóm tắt này. Vì phân tích bao gồm nivolumab tiền phẫu thuật được sử dụng riêng hoặc với các chất điều hòa miễn dịch bổ sung, hồ sơ độc tính có thể khác nhau trong nhóm; tuy nhiên, các nghiên cứu ICB tiền phẫu thuật trước đây thường báo cáo độ an toàn quanh phẫu thuật chấp nhận được và không có tín hiệu tăng độc tính phẫu thuật khi sử dụng trước khi cắt bỏ.
Bình luận chuyên gia và đánh giá phê phán
Ý nghĩa lâm sàng: Việc phát hiện rằng phản ứng bệnh lý có thể định lượng đối với nivolumab tiền phẫu thuật có liên quan đến tỷ lệ sống sót không mắc bệnh và sống sót tổng thể gần như hoàn hảo trong 3 năm ở HNSCC âm tính với HPV có thể ảnh hưởng đến thực hành. Nếu được xác nhận, pTE có thể phục vụ như một dấu sinh học sớm để xác định bệnh nhân có lợi ích bền vững từ ICB tiền phẫu thuật và có thể là ứng cử viên cho giảm cường độ liệu pháp phụ trợ hoặc bỏ qua các phác đồ phụ trợ cường độ cao trong các trường hợp được chọn kỹ lưỡng.
Tính hợp lý về sinh học: Sự hồi phục bệnh lý sau ICB tiền phẫu thuật phản ánh sự kích hoạt miễn dịch chống khối u của chủ trong môi trường vi mô khối u nguyên vẹn. Ở các loại khối u khác, các phản ứng bệnh lý lớn hoặc hoàn toàn sau ICB tiền phẫu thuật đã được liên kết với kết quả tốt hơn (ví dụ, phản ứng bệnh lý lớn trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ sau ICB tiền phẫu thuật chống lại PD-1 [Forde et al., NEJM 2018]). Giá trị dự đoán của pTE tập trung vào bệnh âm tính với HPV có thể phản ánh phạm vi rộng hơn của các tiên lượng cơ bản và sinh lý khối u-miễn dịch khác nhau giữa các loại HPV: các khối u dương tính với HPV thường có lịch sử tự nhiên thuận lợi và các xâm nhập miễn dịch phân biệt có thể làm giảm khả năng phân biệt của một tiêu chí bệnh lý sớm.
Các ưu điểm phương pháp
– Thu thập bệnh nhân đa trung tâm và thời gian theo dõi trung bình hợp lý (36 tháng) tăng cường ý nghĩa lâm sàng của các ước lượng sống sót.
– Sử dụng phương pháp dựa trên dữ liệu (phân chia đệ quy) để xác định ngưỡng pTE tránh các điểm cắt tùy tiện và giúp tạo ra định nghĩa đáp ứng có thể kiểm chứng.
Hạn chế và lưu ý
– Kích thước mẫu và số lượng sự kiện, đặc biệt là trong phân tích phân nhóm, là vừa phải. Số lượng người đáp ứng bệnh lý âm tính với HPV có thể nhỏ; các ước lượng với mẫu nhỏ không chính xác và dễ bị quá ước lượng kích thước hiệu ứng.
– Phân tích tổng hợp trộn lẫn các phác đồ tiền phẫu thuật hơi khác nhau (nivolumab đơn lẻ so với nivolumab cộng với các chất điều hòa miễn dịch khác), có thể giới thiệu sự đồng nhất về hiệu ứng sinh học và độc tính.
– Đánh giá hiệu ứng điều trị bệnh lý yêu cầu đánh giá có thể tái tạo được. Sự biến thiên giữa các nhà quan sát trong việc ước tính hiệu ứng điều trị phần trăm hoặc khối u sống sót có thể hạn chế khả năng tổng quát hóa; cần có các giao thức bệnh lý đồng nhất và đánh giá trung tâm để áp dụng rộng rãi.
– Thiết kế nhóm quan sát (không ngẫu nhiên): mặc dù phản ứng bệnh lý có liên kết thời gian với điều trị và có thể dự đoán, không thể xác định chắc chắn mối quan hệ nhân quả (rằng nivolumab tiền phẫu thuật gây ra lợi ích sống sót ở những người đáp ứng) mà không có so sánh ngẫu nhiên.
– Kết quả có thể không áp dụng được cho bệnh không thể cắt bỏ, các tác nhân ICB khác, hoặc thực hành rộng rãi hơn mà không có dữ liệu xác nhận.
Ý nghĩa lâm sàng và nghiên cứu
Đối với các bác sĩ điều trị HNSCC có thể cắt bỏ, dữ liệu này hỗ trợ tiếp tục nghiên cứu các chiến lược ICB tiền phẫu thuật và đề xuất rằng các chỉ số phản ứng bệnh lý có thể hướng dẫn quyết định quản lý sau phẫu thuật ở bệnh nhân âm tính với HPV. Các đường lâm sàng tiềm năng để thử nghiệm triển vọng bao gồm sử dụng pTE để phân tầng cường độ liệu pháp phụ trợ hoặc chọn bệnh nhân để theo dõi phụ trợ.
Các bước nghiên cứu ưu tiên
– Xác nhận triển vọng: các thử nghiệm ngẫu nhiên nên kiểm tra xem các quyết định điều trị được hướng dẫn bởi pTE (ví dụ, giảm cường độ liệu pháp phụ trợ ở những người đáp ứng bệnh lý) có duy trì kết quả ung thư trong khi giảm độc tính hay không.
– Chuẩn hóa: đồng thuận về cách đo và báo cáo pTE (tỷ lệ khối u sống sót, gánh nặng khối u còn lại, mức độ hồi phục khối u) là thiết yếu để tái tạo và chấp nhận quản lý.
– Tích hợp dấu sinh học: kết hợp pTE với các dấu sinh học phân tử (động lực DNA khối u tuần hoàn, gánh nặng đột biến khối u, PD-L1, biểu hiện gen miễn dịch) để cải thiện độ chính xác dự đoán.
– Làm rõ phân nhóm: làm rõ xem ngưỡng pTE và ý nghĩa tiên lượng có áp dụng cho các vị trí khối u khác nhau và trong các nhóm bệnh nhân đa dạng, đặc biệt là giữa bệnh dương tính với HPV và âm tính với HPV hay không.
Kết luận
Phân tích tổng hợp này chỉ ra rằng hiệu ứng điều trị bệnh lý sâu (pTE >57%) sau nivolumab tiền phẫu thuật có liên quan mạnh mẽ đến tỷ lệ sống sót không mắc bệnh và sống sót tổng thể tuyệt vời trong 3 năm ở bệnh nhân HNSCC âm tính với HPV có thể cắt bỏ. Kết quả hỗ trợ pTE là dấu sinh học sớm hứa hẹn của lợi ích lâu dài trong nhóm này và củng cố lý do cho các chiến lược ICB tiền phẫu thuật. Tuy nhiên, các hạn chế về kích thước mẫu, sự đồng nhất của nhóm, và thiết kế không ngẫu nhiên yêu cầu giải thích thận trọng. Cần có xác nhận triển vọng, đánh giá bệnh lý chuẩn hóa, và tích hợp với dấu sinh học phân tử trước khi pTE có thể được áp dụng như một hướng dẫn thông thường cho các quyết định liệu pháp phụ trợ.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
ClinicalTrials.gov identifiers: NCT03238365, NCT03854032. Tài trợ và các tiết lộ tài trợ chi tiết được báo cáo trong bản công bố gốc (Moroco et al., JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2025).
Tài liệu tham khảo
1. Moroco AE, Nunes K, Alnemri A, et al. Hiệu ứng điều trị bệnh lý và sống sót ở HNSCC âm tính với HPV sau nivolumab tiền phẫu thuật. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2025 Th7 31:e251707. doi:10.1001/jamaoto.2025.1707. PMID: 40742583; PMCID: PMC12551806.
2. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Vi rút u nhú người và sự sống sót của bệnh nhân có ung thư họng. N Engl J Med. 2010 Th7 1;363(1):24–35. doi:10.1056/NEJMoa0912217. PMID: 20428233.
3. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, et al. Nivolumab cho ung thư vảy tái phát của đầu và cổ. N Engl J Med. 2016 Th11 10;375(19):1856–1867. doi:10.1056/NEJMoa1602252. PMID: 27518437.
4. Forde PM, Chaft JE, Smith KN, et al. ICB tiền phẫu thuật chống lại PD-1 trong ung thư phổi có thể cắt bỏ. N Engl J Med. 2018 Th5 3;378(21):1976–1986. doi:10.1056/NEJMoa1716078. PMID: 29567705.
