Những điểm nổi bật
• Thử nghiệm KALUMA giai đoạn III của KLU156 (ganaplacide-lumefantrine, “GanLum”) đã đạt được mục tiêu chính về sự không thua kém so với Coartem® (artemether-lumefantrine), báo cáo tỷ lệ khỏi bệnh sau hiệu chỉnh PCR vào ngày 29 là 97,4% theo khung đánh giá estimand (99,2% theo phân tích theo giao thức).
• GanLum kết hợp một hợp chất không phải artemisinin mới, ganaplacide (một imidazolopiperazine nhắm vào đường tiết của ký sinh trùng), với liều dùng một lần mỗi ngày của lumefantrine; nó cho thấy hoạt tính đối với các ký sinh trùng đột biến liên quan đến kháng thuốc artemisinin một phần và có tác dụng nhanh chóng trên các gametocyte trưởng thành.
• An toàn được báo cáo tương tự như tiêu chuẩn chăm sóc; các bước tiếp theo bao gồm xem xét quản lý, tham gia WHO và giám sát sau phê duyệt về hiệu quả và kháng thuốc.
Nền tảng và gánh nặng bệnh tật
Sốt rét vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn. Plasmodium falciparum gây ra bệnh nghiêm trọng nhất và là nguyên nhân chính gây tử vong do sốt rét, đặc biệt ở châu Phi cận Sahara và trẻ em dưới 5 tuổi. Dù đã có tiến bộ trong những thập kỷ gần đây, sự xuất hiện và lan rộng của kháng thuốc một phần đối với các dẫn xuất artemisinin và các thuốc phối hợp khác đe dọa những thành công trong kiểm soát sốt rét (xem Rosenthal 2024). Do đó, các lựa chọn điều trị mới với cơ chế hoạt động mới là ưu tiên y tế cộng đồng.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Thử nghiệm KALUMA (KLU156) là một nghiên cứu không thua kém giai đoạn III, ngẫu nhiên, mở, đa trung tâm so sánh GanLum (ganaplacide-lumefantrine) với tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại Coartem® (artemether-lumefantrine). Thử nghiệm được thực hiện tại 34 địa điểm ở 12 quốc gia châu Phi cận Sahara. Đối tượng nghiên cứu bao gồm người lớn và trẻ em mắc P. falciparum sốt rét cấp tính, không phức tạp; mô tả KALUMA chỉ rõ việc tuyển dụng 1.668 người tham gia ≥10 kg, trong khi tuyên bố của Novartis cũng trích dẫn 1.688 người tham gia tại các địa điểm.
Can thiệp: GanLum được sử dụng dưới dạng gói hạt một lần mỗi ngày trong ba ngày (ganaplacide + một liều dùng một lần mỗi ngày của lumefantrine mới). Thuốc đối chứng là artemether-lumefantrine theo liều dùng tiêu chuẩn.
Mục tiêu chính: Phản ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ sau hiệu chỉnh PCR (ACPR) vào ngày 29. Phân tích chính sử dụng khung đánh giá estimand: cách tiếp cận hướng quản lý bảo thủ, coi những bệnh nhân ngừng điều trị hoặc có dữ liệu PCR thiếu tại thời điểm phân tích là thất bại điều trị. Phân tích theo giao thức (loại bỏ những bệnh nhân như vậy) cũng được thực hiện sau đó để so sánh với các thử nghiệm chống sốt rét lịch sử.
Các phát hiện chính
Hiệu quả
Sử dụng khung đánh giá estimand, GanLum đạt tỷ lệ ACPR sau hiệu chỉnh PCR vào ngày 29 là 97,4% so với 94,0% cho tiêu chuẩn chăm sóc (artemether-lumefantrine). Khi phân tích bằng phương pháp theo giao thức (sau đó), tỷ lệ khỏi bệnh là 99,2% cho GanLum và 96,7% cho Coartem®.
Tỷ lệ ACPR không hiệu chỉnh vào ngày 29 (không phân biệt tái phát từ nhiễm mới) là 85,3% cho GanLum so với 82,1% cho thuốc đối chứng. Sự khác biệt giữa kết quả sau hiệu chỉnh PCR và không hiệu chỉnh phản ánh áp lực tái nhiễm cao ở các khu vực lưu hành và nhấn mạnh tầm quan trọng của hiệu chỉnh phân tử để đánh giá hiệu quả nội tại của thuốc.
Phân tích phân nhóm và phân tử được báo cáo trong thử nghiệm cho thấy hiệu quả cao đối với các chủng ký sinh trùng mang đột biến liên quan đến kháng thuốc artemisinin một phần. Các đánh giá bổ sung trong thử nghiệm cho thấy tác dụng nhanh chóng trên các gametocyte trưởng thành, giai đoạn tình dục chịu trách nhiệm truyền bệnh cho muỗi; điều này gợi ý khả năng ngăn chặn truyền bệnh, mặc dù các nghiên cứu truyền bệnh ở thực địa sẽ cần thiết để định lượng tác động.
An toàn và khả năng dung nạp
An toàn tổng thể được báo cáo tương tự như tiêu chuẩn chăm sóc, với các sự cố bất lợi phù hợp với sốt rét cấp tính. Novartis báo cáo không có tín hiệu an toàn mới trong thử nghiệm. Thiết kế mở có thể ảnh hưởng đến việc báo cáo các sự cố bất lợi chủ quan; các bảng an toàn chi tiết và theo dõi dài hạn từ các hồ sơ quản lý sẽ cần thiết để xác định đầy đủ khả năng dung nạp trong các nhóm tuổi và đối tượng đặc biệt (ví dụ, phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh dưới ngưỡng tuyển dụng).
Cơ chế và lý thuyết tiền lâm sàng
Ganaplacide thuộc lớp imidazolopiperazine và được cho là hoạt động bằng cách làm gián đoạn đường tiết intracellular của ký sinh trùng — can thiệp vào vận chuyển protein và các quá trình thiết yếu cho sự sống còn trong hồng cầu (LaMonte et al., 2020). Cơ chế này khác biệt với artemisinin và các thuốc phối hợp, cung cấp tính hợp lý sinh học cho hoạt tính đối với các ký sinh trùng kháng thuốc. Hợp chất này xuất hiện từ một cuộc sàng lọc hiện tượng lớn của hàng triệu phân tử và được phát triển với sự hợp tác của MMV và tài trợ của liên minh.
Bình luận và diễn giải chuyên gia
Tại sao kết quả lại quan trọng: Nếu các cơ quan quản lý phê duyệt GanLum, nó sẽ đại diện cho lớp thuốc chống sốt rét mới đầu tiên được giới thiệu kể từ khi các phác đồ phối hợp dựa trên artemisinin (ACTs) được sử dụng rộng rãi vào cuối những năm 1990 và đầu những năm 2000. Sự kết hợp của một cơ chế mới và một thuốc phối hợp có tác dụng lâu dài là chiến lược được công nhận để vừa loại bỏ các nhiễm trùng lâm sàng và giảm khả năng chọn kháng thuốc.
<pÝ nghĩa lâm sàng: Tỷ lệ ACPR sau hiệu chỉnh PCR vào ngày 29 (estimand) là 97,4% và tỷ lệ khỏi bệnh theo giao thức là 99,2% so sánh thuận lợi với các kết quả ACT lịch sử và cho thấy hiệu quả mạnh mẽ trong các khu vực có gánh nặng cao ở châu Phi. Hoạt tính nhanh chóng trên các gametocyte đặc biệt đáng chú ý vì việc giảm khả năng truyền bệnh có thể mang lại lợi ích cấp quần thể ngoài việc chữa khỏi cá nhân.
Hạn chế và câu hỏi mở
• Thiết kế mở: Thiếu che giấu có thể ảnh hưởng đến các điểm cuối chủ quan và việc xác định sự cố bất lợi. Các điểm cuối ký sinh trùng khách quan ít bị ảnh hưởng hơn nhưng vẫn yêu cầu giải thích cẩn thận.
• Thời gian theo dõi: Điểm cuối chính 29 ngày là tiêu chuẩn cho nhiều thử nghiệm chống sốt rét, nhưng việc theo dõi lâu hơn (ví dụ, 42 hoặc 63 ngày) có thể tốt hơn để phát hiện tái phát muộn và thất bại của thuốc phối hợp, đặc biệt đối với các thuốc có tác dụng lâu dài.
• Nguy cơ kháng thuốc và độ bền: Việc giới thiệu bất kỳ tác nhân mới nào đều yêu cầu giám sát cẩn thận để phát hiện kháng thuốc mới xuất hiện. Mặc dù ganaplacide nhắm vào một con đường mới, áp lực chọn lọc và cơ chế kháng chéo không thể loại trừ và sẽ cần được theo dõi thông qua các dấu hiệu phân tử và các nghiên cứu hiệu quả điều trị.
• Đối tượng đặc biệt: Thiếu dữ liệu về phụ nữ mang thai, trẻ sơ sinh dưới ngưỡng cân nặng tuyển dụng, và bệnh nhân mắc sốt rét nặng; các nghiên cứu hoặc sổ đăng ký có mục tiêu sẽ cần thiết trước khi sử dụng thường xuyên trong các nhóm này.
• Xem xét triển khai: Chi phí, mở rộng sản xuất, chuỗi cung ứng và tích hợp vào các hướng dẫn điều trị quốc gia sẽ quyết định tác động thực tế. Kinh nghiệm trước đây với Coartem® bao gồm việc cung cấp các lượng lớn không lợi nhuận cho các chương trình y tế công cộng; các cam kết tiếp cận tương tự sẽ rất quan trọng cho việc phổ biến.
Những hàm ý quản lý và y tế cộng đồng
Novartis đã báo hiệu kế hoạch theo đuổi các phê duyệt quản lý và trích dẫn các chỉ định Đường nhanh và Thuốc hiếm từ FDA (2022). Nếu được phê duyệt, GanLum sẽ cần có chứng nhận WHO và được bao gồm trong các hướng dẫn điều trị WHO để được chấp nhận rộng rãi ở các nước lưu hành. Sau phê duyệt, giám sát dược vật lý, theo dõi hiệu quả điều trị và đánh giá dược động học-dược lý học trong các đối tượng khác nhau sẽ rất quan trọng.
Kết luận và các điểm cần lưu ý thực tế
KLU156 (ganaplacide-lumefantrine, GanLum) đã tạo ra kết quả mạnh mẽ trong một nghiên cứu giai đoạn III lớn, đạt mục tiêu chính về sự không thua kém và cho thấy tỷ lệ khỏi bệnh sau hiệu chỉnh PCR vào ngày 29 cao. Sự kết hợp này cung cấp một cơ chế hoạt động mới với một liều dùng một lần mỗi ngày của thuốc phối hợp và hứa hẹn hoạt tính đối với các chủng kháng thuốc artemisinin một phần và các gametocyte. Nếu được xác nhận trong các hồ sơ quản lý và giám sát sau thị trường, những phát hiện này có thể mở rộng đáng kể công cụ điều trị chống P. falciparum ở châu Phi và nơi khác.
Đối với các bác sĩ và các chương trình y tế cộng đồng: Theo dõi các kết quả quản lý, dự kiến hướng dẫn từ WHO và các chương trình kiểm soát sốt rét quốc gia, và ưu tiên tích hợp các liệu pháp mới vào các khung giám sát kháng thuốc. Cho đến khi có các phê duyệt rộng rãi và cập nhật hướng dẫn, các khuyến nghị điều trị quốc gia và các mẫu nhạy cảm địa phương nên hướng dẫn điều trị.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Chương trình GanLum và nghiên cứu KALUMA được phát triển bởi Novartis với sự hỗ trợ khoa học và tài chính từ Medicines for Malaria Venture (MMV) và trong khuôn khổ liên minh WANECAM2, với sự tài trợ từ European & Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP) và các đối tác đồng tài trợ. Mã số thử nghiệm KALUMA là NCT05842954 theo tài liệu thử nghiệm.
Tài liệu tham khảo
1. Rosenthal PJ. Sự xuất hiện của kháng thuốc artemisinin một phần ở châu Phi: Chúng ta phải phản ứng như thế nào? Lancet Infect Dis. 2024;24(9):e591-e600.
2. Winnips C, et al. KALUMA – Một thử nghiệm giai đoạn III quan trọng để đánh giá hiệu quả, an toàn và khả năng dung nạp của thuốc chống sốt rét mới ganaplacide-lumefantrine (KLU156) trong sốt rét không phức tạp. Được trình bày tại: Hội nghị Hàng năm của Hiệp hội Y học Nhiệt đới và Sức khỏe Mỹ; Ngày 12 tháng 11 năm 2025.
3. LaMonte GM, et al. Các thuốc chống sốt rét imidazolopiperazine có hiệu quả toàn diện nhắm vào đường tiết intracellular của Plasmodium falciparum. Nat Commun. 2020 Apr 14;11(1):1780.
4. Brancucci NMB, et al. Một đường ống tích hợp cho việc khám phá in vitro và thử nghiệm in vivo của các thuốc ngăn chặn truyền bệnh Plasmodium falciparum sốt rét. Nat Commun. 2025 Jul 25;16(1):6884.
5. Gal IR, et al. Nghiên cứu tương tác thuốc của Cabamiquine:Ganaplacide đối với Plasmodium berghei gan. ACS Infect Dis. 2025 Jan 10;11(1):69-79.
6. Premji ZG. Coartem: hành trình đến lâm sàng. Malar J. 2009 Oct 12;8 Suppl 1(Suppl 1):S3.
7. WHO. Báo cáo Sốt rét Thế giới. (Truy cập các báo cáo dịch tễ học sốt rét và hướng dẫn mới nhất của WHO.)
8. Access to Medicine Foundation. Chỉ số Truy cập Thuốc 2024.
Đọc thêm và theo dõi
Các bác sĩ và quản lý chương trình nên theo dõi các bản công bố đã được đánh giá đồng đẳng và các báo cáo đánh giá quản lý cho các bảng an toàn chi tiết, phân tích phân nhóm, dược động học và dữ liệu dấu hiệu kháng thuốc khi chúng có sẵn. Việc tích hợp các thuốc chống sốt rét mới vào thực hành nên đi kèm với giám sát mạnh mẽ và kế hoạch truy cập để đảm bảo lợi ích sức khỏe cộng đồng tối đa.
