Giới Thiệu: Thách thức của Tumor ‘Lạnh’ Tuyến Tiền Liệt
Ung thư tuyến tiền liệt kháng androgen di căn (mCRPC) từ trước đến nay được đặc trưng là một khối u ‘lạnh’ về mặt miễn dịch. Khác với u hắc tố hay ung thư phổi không tế bào nhỏ, mCRPC thường có gánh nặng đột biến thấp và môi trường vi khối u ức chế, dẫn đến kết quả không như mong đợi cho các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) ở các nhóm bệnh nhân chưa được chọn lọc. Dù vậy, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép không phụ thuộc mô cho các ICIs như pembrolizumab cho các khối u có sự bất ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H) hoặc gánh nặng đột biến khối u cao (TMB-H, được định nghĩa là ≥10 đột biến mỗi megabase). Tuy nhiên, giá trị lâm sàng cụ thể của các dấu hiệu sinh học này trong bối cảnh ung thư tuyến tiền liệt—đặc biệt là giá trị bổ sung của TMB khi không có MSI-H—vẫn là lĩnh vực nghiên cứu đang diễn ra. Một nghiên cứu mới được công bố trên Clinical Cancer Research cung cấp bằng chứng quan trọng về cách các dấu hiệu sinh học này nên hướng dẫn quyết định lâm sàng.
Thiết Kế Nghiên Cứu và Phương Pháp
Các nhà nghiên cứu đã sử dụng Cơ sở Dữ liệu Lâm sàng-Quy mô lớn về Ung thư Tuyến Tiền Liệt của Flatiron Health-Foundation Medicine (FH-FMI CGDB) tại Hoa Kỳ. Bộ dữ liệu mạnh mẽ này cho phép phân tích 2.965 bệnh nhân mắc mCRPC đã trải qua xét nghiệm gen toàn diện. Nghiên cứu tập trung vào các bệnh nhân có trạng thái MSI (tMSI) và TMB (tTMB) được đánh giá dựa trên mô thông qua thuật toán chẩn đoán đồng hành được FDA phê duyệt. Mục tiêu chính là đánh giá hiệu quả của liệu pháp ICI đơn chất dựa trên trạng thái dấu hiệu sinh học và đánh giá tính hữu ích của xét nghiệm MSI dựa trên máu (bMSI). Kết quả được đo bằng Thời gian đến Liệu pháp Tiếp theo (TTNT) và Sinh tồn Tổng thể (OS). Ngoài ra, một đánh giá so sánh trong cùng bệnh nhân đã so sánh kết quả của liệu pháp ICI với hóa trị dựa trên taxane trước đó ở các bệnh nhân có tTMB ≥10.
Kết Quả Chính: Tần Suất và Khả Năng Dự Đoán của Các Dấu Hiệu Sinh Học
Trong gần 3.000 bệnh nhân được phân tích, tMSI-H được xác định ở 3,2% số bệnh nhân. Đáng chú ý, tMSI-H hầu như luôn đi kèm với TMB cao; cụ thể, bệnh nhân có tMSI-H hầu như luôn vượt qua ngưỡng tTMB ≥10 mut/Mb. Tuy nhiên, một nhóm bệnh nhân riêng biệt có TMB-H mà không có MSI-H, chiếm 4,7% tổng dân số. Những phát hiện này nhấn mạnh rằng mặc dù MSI-H và TMB-H có sự chồng chéo, chúng không phải là những thực thể lâm sàng giống nhau trong mCRPC.
Kết Quả Lâm Sàng theo Trạng Thái Dấu Hiệu Sinh Học Dựa trên Mô
Trong 84 bệnh nhân được điều trị bằng ICI đơn chất, sự hiện diện của các dấu hiệu sinh học này có liên quan mạnh mẽ đến kết quả lâm sàng tốt hơn:
- Nhóm tMSI-H: Bệnh nhân có tMSI-H (bất kể mức độ TMB) cho thấy TTNT thuận lợi hơn đáng kể (Tỷ lệ Nguy cơ [HR]: 0,18; khoảng tin cậy 95% [CI]: 0,09-0,37) và OS (HR: 0,32; CI: 0,15-0,66) so với nhóm không có dấu hiệu sinh học (tTMB <10 và không phải MSI-H).
- Nhóm tTMB-H (Không MSI-H): Quan trọng là, bệnh nhân có tTMB ≥10 nhưng không phải MSI-H cũng thu được lợi ích đáng kể từ ICIs. Nhóm này cho thấy HR TTNT là 0,18 (CI: 0,04-0,48) và HR OS là 0,20 (CI: 0,05-0,77).
Dữ liệu này cho thấy rằng trạng thái TMB-H riêng lẻ, ngay cả khi không có MSI-H, vẫn là một dấu hiệu sinh học mạnh mẽ để dự đoán phản ứng với ICI trong mCRPC, một phát hiện mở rộng nhóm bệnh nhân có thể hưởng lợi từ liệu pháp miễn dịch vượt quá định nghĩa truyền thống của MSI-H.
So Sánh Trong Cùng Bệnh Nhân và Tính Hữu Ích của Xét Nghiệm Dựa trên Máu
Để xác nhận thêm lợi ích của ICIs, nghiên cứu đã thực hiện phân tích so sánh trong cùng bệnh nhân. Ở bệnh nhân có tTMB ≥10, TTNT thuận lợi hơn khi họ nhận được ICI tiếp theo so với hóa trị dựa trên taxane trước đó. Điều này cung cấp một lý do lâm sàng trực tiếp để ưu tiên liệu pháp miễn dịch trong nhóm bệnh nhân được chọn dựa trên dấu hiệu sinh học này so với các lựa chọn độc hại truyền thống.
Ngoài ra, nghiên cứu đã giải quyết thách thức lâm sàng phổ biến là mô không đủ để sinh thiết. Đánh giá bMSI, các nhà nghiên cứu đã phát hiện rằng bMSI-H có liên quan đến TTNT thuận lợi (HR: 0,34) và OS (HR: 0,21) trên liệu pháp ICI, miễn là tỷ lệ khối u trong máu ≥1%. Điều này làm nổi bật tiềm năng của sinh thiết lỏng như một công cụ đáng tin cậy khi mô không có sẵn hoặc khó thu thập.
Bình Luận của Chuyên Gia và Ý Nghĩa Lâm Sàng
Kết quả của nghiên cứu này mang tính chuyển đổi đối với việc quản lý ung thư tuyến tiền liệt tiến triển. Trong nhiều năm, bản chất ‘lạnh’ của ung thư tuyến tiền liệt đã dẫn đến một mức độ bi quan về liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên, dữ liệu này xác nhận rằng đối với khoảng 5-8% bệnh nhân có trạng thái MSI-H hoặc TMB-H, ICI đơn chất không chỉ là một lựa chọn, mà có thể là chiến lược hiệu quả nhất. Phát hiện rằng TMB-H không có MSI-H vẫn mang lại lợi ích sống sót đáng kể là đặc biệt quan trọng, vì nó củng cố nhu cầu phải tiến hành xét nghiệm gen toàn diện thay vì chỉ xét nghiệm MSI.
Từ góc độ phương pháp, việc sử dụng FH-FMI CGDB cung cấp một mức độ bằng chứng thực tế cao bổ sung cho dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng. Hạn chế của nghiên cứu bao gồm tính hồi cứu và kích thước mẫu tương đối nhỏ của nhóm được điều trị bằng ICI (n=84), đây là phản ánh về sự hiếm hoi của các dấu hiệu sinh học này trong dân số mCRPC nói chung. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc kết hợp ICIs với các tác nhân khác (như ức chế PARP hoặc xạ trị) có thể tăng cường phản ứng trong các nhóm này hoặc thậm chí làm nhạy cảm các bệnh nhân không có dấu hiệu sinh học.
Kết Luận
Phân tích lâm sàng-quy mô lớn này cung cấp bằng chứng vững chắc rằng tTMB ≥10 mut/Mb và tMSI-H là các dấu hiệu sinh học độc lập và bổ sung để dự đoán hiệu quả của ICI trong mCRPC. Nghiên cứu thành công trong việc xác nhận việc sử dụng pembrolizumab và các ICI khác trong các tập hợp gen cụ thể này và giới thiệu xét nghiệm MSI dựa trên máu là một công cụ lâm sàng khả thi. Đối với các bác sĩ lâm sàng, kết luận rõ ràng là: xét nghiệm gen toàn diện—bằng cách sinh thiết mô hoặc sinh thiết lỏng—là cần thiết trong bối cảnh mCRPC để xác định phần trăm nhỏ nhưng đáng kể của bệnh nhân có thể đạt được phản ứng bền vững với liệu pháp miễn dịch.
Tham Khảo
1. Sayegh N, Graf RP, Swami U, et al. Additive Clinical Utility of Microsatellite Instability and Tumor Mutational Burden to Predict Immune Checkpoint Inhibitor Effectiveness in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res. 2025 Dec 4. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2750. PMID: 41342879.
2. Abida W, Cheng ML, Armenia J, et al. Analysis of the Prevalence of Microsatellite Instability in Prostate Cancer and Response to Immune Checkpoint Blockade. JAMA Oncol. 2019;5(4):471-478.
3. Marcus L, Lemery SJ, Keegan P, Pazdur R. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Tumor Mutational Burden-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2021;27(17):4685-4689.
