Những điểm nổi bật
– Áp dụng các tiêu chí đủ điều kiện hiện đại dựa trên an toàn cho 190 thử nghiệm AML giai đoạn II/III đã tăng tỷ lệ đủ điều kiện trung bình của bệnh nhân từ 47,9% lên 84,2% trong một nhóm đối tượng hồi cứu gồm 2.226 bệnh nhân mới được chẩn đoán tại tám bệnh viện.
– Loại bỏ giới hạn độ tuổi tối đa, hiện đại hóa vẫn tăng tỷ lệ đủ điều kiện trung bình 11,5%, chỉ ra rằng các tiêu chí không liên quan đến tuổi cũng hạn chế đáng kể sự tham gia.
– Các tiêu chí hiện đại hóa đã giảm sự chênh lệch về tỷ lệ đủ điều kiện giữa các nhóm bệnh nhân không phải người Mỹ gốc Tây Ban Nha, châu Á, da đen và người Mỹ gốc Tây Ban Nha, đồng thời cải thiện sự đại diện của các nhóm chủng tộc/dân tộc mà không làm xấu đi việc lựa chọn rủi ro an toàn.
Nền tảng
Tiêu chí đủ điều kiện tham gia thử nghiệm lâm sàng là một yếu tố cần thiết trong thiết kế thử nghiệm: chúng xác định dân số đang được nghiên cứu, giúp đảm bảo an toàn cho người tham gia và cải thiện khả năng phát hiện tín hiệu bằng cách giảm tính đa dạng. Tuy nhiên, các quy tắc đủ điều kiện hạn chế hoặc không có cơ sở có thể cản trở việc thu thập, làm chậm tiến trình phát triển và tạo ra các dân số nghiên cứu không phản ánh bệnh nhân thực tế. Vấn đề này đặc biệt quan trọng trong bệnh bạch cầu cấp tính myeloid (AML), một bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến người cao tuổi và đang được thử nghiệm nhanh chóng với các liệu pháp mới và kết hợp trong các thử nghiệm giai đoạn II và III.
Đối với những lo ngại về việc giới hạn đủ điều kiện hẹp, các nỗ lực chuyên nghiệp và quản lý đã thúc đẩy việc hiện đại hóa tiêu chuẩn thử nghiệm, nhấn mạnh việc loại trừ có ý nghĩa, dựa trên an toàn và phản đối việc loại trừ một cách tùy tiện (ví dụ, giới hạn độ tuổi tối đa tùy tiện hoặc cấm tiền sử ung thư) gây hạn chế tham gia đáng kể cho người cao tuổi và các nhóm ít được đại diện trong quá khứ. Các tuyên bố quan trọng bao gồm các khuyến nghị chung của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ và Bạn bè Nghiên cứu Ung thư (ASCO-FOR) nhằm mở rộng đủ điều kiện và hướng dẫn của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) khuyến khích các nhà tài trợ xem xét lại các tiêu chí hạn chế không có lý do an toàn rõ ràng.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu của Hantel et al. (2025, Blood) đã đánh giá tác động tiềm năng của việc áp dụng các tiêu chí đủ điều kiện hiện đại dựa trên an toàn cho một tập hợp lớn các thử nghiệm AML đã hoàn thành, sau đó thử nghiệm những tiêu chí này trên một dân số thực tế. Các nhà nghiên cứu đầu tiên đã trích xuất các yêu cầu đủ điều kiện từ 190 thử nghiệm AML giai đoạn II/III. Sử dụng hướng dẫn của FDA và các tổ chức chuyên môn về việc hiện đại hóa đủ điều kiện, họ đã tạo ra một bộ tiêu chí dựa trên an toàn thay thế cho mỗi thử nghiệm, nhằm giữ lại các biện pháp bảo vệ an toàn phù hợp đồng thời loại bỏ các loại trừ không dựa trên bằng chứng.
Họ sau đó áp dụng cả tiêu chí gốc (dựa trên thử nghiệm) và tiêu chí dựa trên an toàn đề xuất cho một nhóm đối tượng hồi cứu gồm 2.226 bệnh nhân mới được chẩn đoán AML điều trị tại tám bệnh viện. Kết quả chính là tỷ lệ bệnh nhân đủ điều kiện dưới mỗi bộ tiêu chí. Phân tích phụ xem xét tác động của việc loại bỏ giới hạn độ tuổi, thay đổi trong các nhóm chủng tộc/dân tộc, và các tiêu chí đủ điều kiện cá nhân nào đóng góp nhiều nhất vào việc tăng tỷ lệ đủ điều kiện và giảm sự chênh lệch giữa các nhóm.
Các kết quả chính
Kết quả chính là sự tăng đáng kể và nhất quán trong tỷ lệ đủ điều kiện tham gia thử nghiệm lý thuyết khi tiêu chí thử nghiệm được hiện đại hóa tập trung vào an toàn. Tỷ lệ đủ điều kiện trung bình trong nhóm đối tượng tăng từ 47,9% theo tiêu chí gốc dựa trên thử nghiệm lên 84,2% theo tiêu chí dựa trên an toàn (hiệu ứng trung bình 30,0%; p < 0,001). Điều này đại diện cho sự tăng thêm tuyệt đối, trung bình khoảng một phần ba trong số lượng bệnh nhân đủ điều kiện tiềm năng.
Giới hạn độ tuổi giải thích một phần nhưng không phải tất cả sự tăng. Khi loại bỏ giới hạn độ tuổi tối đa khỏi phân tích, sự tăng trung bình trong tỷ lệ đủ điều kiện vẫn có ý nghĩa thống kê ở mức 11,5% (p < 0,001), chỉ ra rằng các yếu tố đủ điều kiện khác—bệnh kèm theo, ngưỡng phòng thí nghiệm, tiền sử ung thư, và các loại trừ tim mạch—cũng hạn chế đáng kể quyền truy cập.
Phân tích sự đại diện qua các nhóm chủng tộc/dân tộc lớn cho thấy sự khác biệt cơ bản với tiêu chí dựa trên thử nghiệm và sự tăng đáng kể trong từng nhóm sau khi hiện đại hóa, nhưng ít có bằng chứng về sự tăng khác biệt giữa các nhóm. Với tiêu chí thử nghiệm gốc, tỷ lệ đủ điều kiện trung bình theo nhóm là: người Mỹ gốc Á không phải người Mỹ gốc Tây Ban Nha (NH)-Á 41,1%, NH-đen 44,0%, NH-trắng 47,9%, và người Mỹ gốc Tây Ban Nha 50,0%. Áp dụng tiêu chí dựa trên an toàn tăng tỷ lệ đủ điều kiện trong mỗi nhóm từ 27,9–31,6% (tất cả p < 0,001), và khi loại bỏ giới hạn độ tuổi, sự tăng là 10,0–11,9% (tất cả p < 0,001). Điều quan trọng là sự chênh lệch giữa các nhóm sau khi hiện đại hóa không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05), chỉ ra sự cải thiện công bằng về quyền truy cập lý thuyết.
Tại cấp độ thử nghiệm, việc chuyển từ tiêu chí dựa trên thử nghiệm sang tiêu chí dựa trên an toàn đã giảm tỷ lệ các thử nghiệm có sự chênh lệch đáng kể về tỷ lệ đủ điều kiện giữa bệnh nhân NH-trắng và bệnh nhân NH-Á (-11,1%), NH-đen (-4,2%), và người Mỹ gốc Tây Ban Nha (-12,1%). Nói cách khác, các tiêu chí hiện đại hóa đã giảm số lượng thử nghiệm mà tỷ lệ đủ điều kiện ưu đãi cho người da trắng.
Các tiêu chí nào quan trọng nhất? Các nhà nghiên cứu đã xác định một số tiêu chí mà việc nới lỏng cả tăng tỷ lệ đủ điều kiện tổng thể và giảm sự chênh lệch giữa các nhóm: bệnh động mạch vành, suy tim, ngưỡng aspartate aminotransferase (AST), giới hạn độ tuổi tối đa, và các loại trừ tiền sử ung thư. Mỗi loại trừ này thường không có bằng chứng đương đại cho thấy rủi ro tăng cao cụ thể đối với các can thiệp thử nghiệm và do đó có thể được xem xét lại dựa trên an toàn.
Các kết quả an toàn không được đo trực tiếp trong phân tích hồi cứu (phân tích là việc ánh xạ đủ điều kiện lý thuyết), vì vậy nghiên cứu không cung cấp bằng chứng trực tiếp rằng các tiêu chí rộng rãi hơn an toàn như nhau trong thực tế. Lý do cho việc tái thiết kế được hướng dẫn bởi các khuôn khổ của FDA và các tổ chức chuyên môn nhấn mạnh đánh giá và theo dõi cá nhân hóa thay vì cấm tuyệt đối.
Bình luận và diễn giải của chuyên gia
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng hành động cho thấy việc hiện đại hóa tiêu chí đủ điều kiện theo hướng dẫn đã thiết lập có thể tăng đáng kể số lượng bệnh nhân AML đủ điều kiện tiềm năng và cải thiện sự đại diện về chủng tộc/dân tộc mà không có những nhượng bộ rõ ràng về việc lựa chọn an toàn (dựa trên nguyên tắc giữ lại các loại trừ dựa trên an toàn). Một số điểm đáng chú ý cho các bác sĩ lâm sàng, nhà thử nghiệm và nhà quản lý:
- Mức độ tác động: Sự tăng gần gấp đôi tỷ lệ đủ điều kiện trung bình trong nhiều thử nghiệm là một kết quả đáng chú ý. Nếu được tái tạo theo cách triển vọng, những thay đổi này có thể tăng tốc việc đăng ký, giảm thời gian thử nghiệm và cải thiện tính hợp lệ bên ngoài của các nghiên cứu AML.
- Độ tuổi quan trọng nhưng không phải là rào cản duy nhất: Giới hạn độ tuổi tối đa vẫn là một loại trừ mạnh mẽ, đặc biệt trong AML nơi độ tuổi trung bình khi chẩn đoán cao. Tuy nhiên, việc loại bỏ giới hạn độ tuổi một mình sẽ không sửa chữa hoàn toàn sự hạn chế về đủ điều kiện. Các loại trừ thường được sử dụng khác có thể điều chỉnh và nên được xem xét lại.
- Tác động về công bằng: Tiếp cận dựa trên an toàn đã mang lại lợi ích tỷ lệ tương tự trong các nhóm chủng tộc/dân tộc và giảm số lượng thử nghiệm có sự chênh lệch đáng kể về tỷ lệ đủ điều kiện giữa các nhóm. Điều này cho thấy các tiêu chí hiện đại hóa có thể là công cụ để cải thiện sự đại diện—một mục tiêu quan trọng cho thấy sự biến đổi và kết quả của AML qua các dân số.
- Các biện pháp bảo vệ hoạt động và an toàn: Hiện đại hóa tiêu chí không có nghĩa là loại bỏ việc theo dõi an toàn. Thay vào đó, nó ủng hộ việc đánh giá rủi ro cá nhân hóa, theo dõi chặt chẽ hơn, chiến lược tăng liều theo giai đoạn, và kế hoạch giảm thiểu rõ ràng cho bệnh nhân có bệnh kèm theo. Các nghiên cứu triển vọng cần thiết để chứng minh rằng những cách tiếp cận này không tăng các sự cố bất lợi hoặc làm pha loãng các tín hiệu hiệu quả.
Những kết luận này phù hợp với các khuyến nghị chung của ASCO–Friends of Cancer Research và hướng dẫn của FDA kêu gọi các nhà tài trợ chứng minh các loại trừ và áp dụng các ngưỡng dựa trên bằng chứng. Đáng chú ý, báo cáo của ASCO-FOR (Kim et al., J Clin Oncol, 2017) đã tranh luận cho việc bao gồm bệnh nhân có bệnh kèm theo được kiểm soát và xem xét lại các ngưỡng phòng thí nghiệm tùy tiện. Tương tự, hướng dẫn của FDA (2020) khuyến nghị hạn chế các rào cản đủ điều kiện không có lý do an toàn hợp lý và khuyến khích các thực hành đăng ký tăng sự đa dạng.
Hạn chế và khả năng áp dụng
Nhiều hạn chế nên hướng dẫn việc diễn giải. Thứ nhất, phân tích là hồi cứu và lý thuyết: nó ánh xạ các tiêu chí vào một nhóm đối tượng hiện có thay vì thử nghiệm kết quả khi bệnh nhân đủ điều kiện rộng rãi hơn thực sự nhận các liệu pháp thử nghiệm. Vì vậy, nghiên cứu không thể đánh giá trực tiếp việc mở rộng đủ điều kiện sẽ ảnh hưởng như thế nào đến các sự cố bất lợi, khả năng chịu đựng, hoặc hiệu quả điều trị.
Thứ hai, nhóm đối tượng bao gồm bệnh nhân từ tám bệnh viện—có thể bao gồm các trung tâm học thuật và các chương trình cộng đồng lớn—and có thể không hoàn toàn đại diện cho tất cả các môi trường thực hành hoặc dân số quốc tế. Thứ ba, các tiêu chí dựa trên an toàn thay thế được xây dựng bởi các nhà nghiên cứu sử dụng hướng dẫn hiện có; các diễn giải hợp lý khác có thể tạo ra các bộ tiêu chí đủ điều kiện khác nhau. Cuối cùng, nghiên cứu đã xem xét các thử nghiệm AML giai đoạn II/III rộng rãi; các chất cụ thể (ví dụ, hóa trị liệu cường độ cao, chất ức chế đích, hoặc kết hợp có tiềm năng độc hại đối với tim) có thể vẫn yêu cầu các loại trừ tùy chỉnh.
Các ý nghĩa thực tế và bước tiếp theo
Đối với các nhà tài trợ và nhà nghiên cứu thiết kế các thử nghiệm AML, công việc này cung cấp một lý do thực nghiệm mạnh mẽ để:
- Xem xét lại lý do cho mỗi tiêu chí loại trừ. Yêu cầu một lý do cụ thể, dựa trên bằng chứng liên quan đến chất điều tra hoặc phác đồ thay vì mặc định theo các quy tắc bảo thủ từ các thời kỳ trước.
- Loại bỏ các giới hạn độ tuổi tối đa tùy tiện và thay vào đó chỉ định các tiêu chí chức năng hoặc sinh lý (trạng thái hoạt động, ngưỡng chức năng cơ quan) dự đoán khả năng chịu đựng điều trị.
- Nới lỏng các ngưỡng phòng thí nghiệm lịch sử khi bằng chứng cho thấy rủi ro an toàn tăng tối thiểu và áp dụng các chiến lược theo dõi (xét nghiệm phòng thí nghiệm thường xuyên hơn, sửa đổi liều lượng được định nghĩa trước) để quản lý rủi ro.
- Bao gồm bệnh nhân có bệnh kèm theo được kiểm soát, tiền sử ung thư, hoặc bệnh tim mạch ổn định khi dữ liệu cơ chế hoặc kinh nghiệm trước đây không chỉ ra rủi ro tăng.
- Thu thập và báo cáo nhân khẩu học đăng ký và lý do không đủ điều kiện một cách triển vọng để đánh giá tác động thực tế của việc hiện đại hóa đủ điều kiện.
Các nhà quản lý và nhà tài trợ có thể hỗ trợ những thay đổi này bằng cách khuyến khích việc chứng minh các tiêu chí loại trừ trong các giao thức thử nghiệm, khuyến khích việc đăng ký đại diện, và tài trợ cho các nghiên cứu triển vọng thử nghiệm an toàn và hiệu quả dưới các tiêu chí đủ điều kiện rộng rãi hơn.
Kết luận
Nghiên cứu của Hantel et al. cung cấp bằng chứng thực nghiệm thuyết phục cho việc hiện đại hóa tiêu chí đủ điều kiện tham gia thử nghiệm AML tập trung vào các loại trừ dựa trên an toàn và bằng chứng. Khi áp dụng hồi cứu cho một tập hợp lớn các thử nghiệm và dân số thực tế, sự hiện đại hóa này đã tăng đáng kể tỷ lệ đủ điều kiện lý thuyết và giảm sự chênh lệch về sự đại diện qua các nhóm chủng tộc và dân tộc. Mặc dù cần xác minh triển vọng về an toàn và hiệu quả dưới các tiêu chí đủ điều kiện rộng rãi hơn, các kết quả phù hợp với hướng dẫn của cơ quan quản lý và chuyên môn và nên thúc đẩy các nhà tài trợ và nhà nghiên cứu xem xét lại các quy tắc loại trừ không có lý do rõ ràng.
Quỹ và clinicaltrials.gov
Bài viết chính và danh sách tác giả bao gồm các nhà đóng góp từ nhiều tổ chức; các nguồn tài trợ cụ thể và chi tiết đăng ký thử nghiệm nên được tham khảo trong ấn phẩm gốc: Hantel A, Wang Y, Cronin A, et al. Impact of Modernizing Eligibility Criteria on Enrollment and Representation in Acute Myeloid Leukemia Clinical Trials. Blood. 2025 Oct 16:blood.2025030741. doi: 10.1182/blood.2025030741. Epub ahead of print. PMID: 41100728.
Tài liệu tham khảo
1. Hantel A, Wang Y, Cronin A, Khan I, Abraham IE, Eisfeld AK, Patel AA, Stock WA, Monick S, Walsh TP, Gallagher E, Luskin MR, Avila Rodriguez AM, Galvez C, Doukas PG, Altman JK, Burkart M, Erra A, Zia M, Larson ML, Dave A, Tsai SB, Aleem A, Raptis NI, Lathan CS, Uno H, DeAngelo DJ, Abel GA. Impact of Modernizing Eligibility Criteria on Enrollment and Representation in Acute Myeloid Leukemia Clinical Trials. Blood. 2025 Oct 16:blood.2025030741. doi: 10.1182/blood.2025030741. Epub ahead of print. PMID: 41100728.
2. Kim ES, Bruinooge SS, Roberts S, Ison G, Lin NU, Gore L, Bunn PA Jr, Ellis LM, Gore I, Kurzrock R, et al. Broadening eligibility criteria to make clinical trials more representative: American Society of Clinical Oncology and Friends of Cancer Research Joint Research Statement. J Clin Oncol. 2017;35(33):3737–3744.
3. U.S. Food and Drug Administration. Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations — Eligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs Guidance for Industry. 2020. Available at: https://www.fda.gov/ (accessed [date]).
Hình ảnh thu nhỏ (cho nhà thiết kế)
Cảnh thực tế của một nhóm đa dạng các bệnh nhân trưởng thành (lớn tuổi và trung niên, các nền tảng chủng tộc/dân tộc khác nhau) ngồi trong hành lang bệnh viện, nói chuyện với một bác sĩ huyết học chỉ vào bảng ghi chú được ghi ‘Tiêu chí đủ điều kiện tham gia thử nghiệm lâm sàng’. Bao gồm các hồ sơ y tế, ánh sáng lâm sàng nhẹ nhàng, và một lớp phủ tinh tế của hình ảnh trực quan (biểu đồ cột) ở phía sau để gợi lên phân tích và chính sách. Truyền tải sự bao gồm và tâm trạng thực tế, dựa trên bằng chứng.
